188559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
1 188 559 2 hőfokra visszahűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk, majd az éteres fázist 3 X 5 ml vízzel mossuk. Az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson be pároljuk. fgy 543 mg nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlopon 5:1 arányú diklórmetán-aceton eleggyel kromatografálunk. A 0,73 és 0,69 Rf értéknek megfelelő frakciókat gyűjtjük, és külön-küiön bepároljuk. A 0,73 Rf értékű termék 216 mg (39,5 %) 5,6(Z) geometriájú kettőskötést tartalmazó vegyületnek felel meg. A 0,69 Rf értékű termék 206 mg (37,7 %) 5.6(E) geometriájú kettőskötést tartalmazó vegyületnek felel meg. A termékek analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf = 0,73 és 0,69 (Merck szilikagél lapon - Art. 5715 —3:1 arányú dikiórmetán-aceton rendszerben 2-szer futtatva) NMR(CDCl3 ): 7,3—8,2 (m, 4H, aromás protonok); 5,85 (d, 1H.H-19) 5,3 (s, 1H, H-5) 4,83 (m, 1H, H-9) 3,95—4,2 (m, 2H, H—11, H—15) 3,94 (s, 3H, CH3 észter). 6. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-20-metil-PGI2 -metilészter Az 5. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 599 mg (1,11 mM) 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-fenilén-5-jód-l 3,14-didehidro-20-metil- PGIt -metilésztert mérünk be. így 218 mg (52,8 73) cím szerinti terméket kapunk. A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf = 0,50 (3:1 arányú benzol-etilacetát rendszerben). NMR(CDC13 ): 7,3-8,1 (m, 4H, aromás protonok) 5.95 és 5,3 (s, 1H, E illetve Z H-5) 4,05-4,5 (2H.H-11 ésH-15) 4,75 (dt,lH, H-9) 4.95 (3H, észter CH3) 7. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-20-metil-PGI-i -metilészter 494 mg (1 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fcnilén-14- -bróm-20-metil-PGI2-metilésztert feloldunk 5 ml száraz dimetilszulfoxidban. Az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 550 mg (5 mM) kálium-terc-butoxidot. A szuszpenziós elegyet 5—10 percig keverjük, 50 ml vízzel hígítjuk, a kapott vizes oldat pH-ját 1 N oxálsav-oldattal 4-re állítjuk, végül 30+20+20 ml 0 °C-os etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd a kapott oldatot 0 °C-on 10 ml 1 mól/liter koncentrációjú éteres diazometán-oldattal kezeljük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk 5:1 arányú diklórmetán-aceton rendszerben. A 0,50 Rf értéknek megfelelő (3:1 arányú benzol-etilacetát rendszerrel) frakciókat gyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. fgy 255,6 mg (62 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői megegyeznek a 6. példában leírtakkal. Ha a példában megadott eljárást az 5. példa szerint előállított 5,6(Z) termékre mint kiindulási anyagra alkalmazzuk, akkor a cím szerinti vegyidet 5(Z) izomerjét kapjuk termékként. Ha a példában megadott eljárást az. 5. példa szerint előállított 5,6(E) termékre mint kiindulási anyagra alkalmazzuk, akkor a cím szerinti vegyidet 5(E) izomerjét kapjuk termékként. 8. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 4-bróm-20-metil-PGI 2 - •nátriumsó 988 mg (2 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-14- -bróm-20-metil-PGl2-metilésztert feloldunk 1 ml metanolban és szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 ml(lOmM) 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 10 ml 1:1 arányú telített sóoldat-víz elegyet adunk, és a kapott oldatot 3 X 5 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 0 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 20 ml etilacetátot, majd az elegy pH-ját intenzív keverés közben 4 és 4,5 közé állítjuk. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 X 5 ml etílacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, fgy 841 mg nyers savat kapunk. Rf = 0,54 (20:20:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav elegygyel. Merck szilikagél lapon). A nyers savat 0,5 ml metanolban feloldjuk és a kapott oldathoz 1,75 m! 1 N, metanolos nátriumhidroxid-oldatot adunk. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott nyers terméket 1 ml száraz tetrahidrofuránban felszuszpendáljuk, szűrjük. így 878,5 mg (87,5 7) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzése: NMR (CD3OD-ban):0,89 (t, 3H, H-20, J = 7 Hz) 5,9 (d, 1H, H-13) 7,15-8,3 (m,4H,aromás protonok) Rf = 0.4 és 0,3 (7:3 arányú metanol-víz eleggyel, Whatman KC 18F RP, Cat. No. 4803800 lapon, fordított fázisú rétegkromatográfiávai. Itt az anion és a kation együtt vándorol). 9. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-l 3,14-didehidro-20-metil-PGIi -nátriumsó A 8. példa szerinti járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 824 mg (2 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-20-metil-PGl2 -metilésztert mérünk be. fgy 691,6 mg (82.3 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: Tömegspektrum (M+/e): 398 (Na—H csere után kapott molekulaion), 284,277,201,162. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
