188559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
1 188 559 2 1. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-14-bróm-20-metil•PGF2a-metilészter 100 ml-es gömblombikba nitrogén atmoszférában bemérünk 722 mg (30,2 mM) nátrium-hidridet és 35 ml száraz dimetilszulfoxidot. A szuszpenziós elegyet 30 percig 65-70 °C között, 30 percig 70-75 °C között keverjük (a reakcióban gondoskodunk a fejlődő hidrogéngáz elvezetéséről, például higanyzáras buborékoló alkalmazásával). Az így kapott oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 7,2 g (15,1 mM) trifenil-m-karboxi-benzU-foszfónium-bromidot. A kapott szuszpenziót 30 percig 35 °C-on keverjük. Az így kapott foszforán vörös, viszkózus oldatát szoba hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadjuk 1,37 g (3,77 mM) 3,3aj3,4,5,6,6a0-hexahidro- 2- hidioxi4|3-[2-bróm-3(S)-hidroxi-l-nonenil]-5a-hidroxi-2H-ciklopenta[b]furán 1 ml száraz tetrahidrofuránban elkészített oldatához. A reakcióelegyet 20 percig 40 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml víz és 30 g jég eleggyére öntjük, a pH-t 1 N kénsavoldattal 3 és 4 közé állítjuk. Az oldatot 4 X 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3X 15 ml 1 N nátríum-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az egyesített lúgos extraktumok pH-ját 1 N kénsavoldattal 3,5 és 4 közé állítjuk, hozzáadunk 80 ml dietilétert, majd 10 ml mólos éteres diazometánoldatot. Az éteres fázist elválasztjuk, telített só-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így 1,78 g nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlopon 3:1 arányú etilacetát-benzol eluenssel kromatografálunk. A 0,31 Rf értéknek megfelelő frakciókat (Merk szilikagél lapon — Art. 5715) — 3:1 arányú etilacetátbenzol rendszerben) gyűjtjük és bepároljuk, fgy 929 mg (50 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf = 0,31 (3:1 arányú etilacetát-benzol rendszerben) NMR(CDC13, ): 7,3—8,1 (4H) 6,2—6,7 (transz H-5, H-6 olefin protonok) 5,7-5,95 (cisz H-5, H-6, H-13 olefin protonok) 4,0-4,35 (3H, H-9, H-ll.H-l5) 3,92 (3H, metilészter CH3). 2 2. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén -13,14-didehidro-20-metil-PGF2 a -metilészter 532 mg (1,08 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-14-bróm-20-metil-PGF2a-metilésztert feloldunk 12 ml száraz dimetilszulfoxidban, majd hozzáadunk 1,22 g (10,8 inM) kálium-terc-butóxidot. A kapott elegyet 5 percig keverjük, majd 20 ml telített só-oldatot, 20 ml vizet és 80 ml etilacetátot mérünk hozzá. A fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 1 N nátrium-hidrogén-szulfátoldattal pH 3-ra savanyítjuk. A keletkező szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2X 10 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 0 °C-ra hűtjük, majd diazometán éteres oldatával kezeljük (1 M-os oldat; 10-20 ml). A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 474 mg nyers terméket kapunk, amit szilikagél oszlopon 3:1 arányú etilacetát-benzol eleggyel kromatografálunk. A 0,35 Rf értéknek megfelelő frakciókat gyűjtjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, csökkentett nyo máson. fgy 247 mg (59,8 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf = 0 ,35 3:1 arányú etilacetát-benzol rendszerben NMR(CDC13, ): 7,25-8,1 (4H aromás protonok); 6,3-6,58 (2H, H-5, H-6); 4,0 4,5 (3H, H-9, H-ll, H-15); 3,95 (s, 3H, észter CH3). 3. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-)ód-14-bróm-20-metil-PGI\ -metilészter 577 mg (1,17 mM) 2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-14 bróm-20-meti!-PGF2a-metilésztert feloldunk 2 ml metilénkloridban, keverés közben hozzáadunk 11,6 ml (11,6 mM) 1 mM/mi töménységű nátrium-hidrogén-karbor át-oldatot. Az így kapott kétfázisú elegyhez hozzáadunk 23,4 ml (2,34 mM) 0,1 mM/m! koncentrációjú meülénkloridos jód-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten intenzíven keverjük, majd 100 ml etilacetáttal hígítjuk, a felesleges jódot 5 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal eltávolítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 2X 15 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, fgy 720 mg cím szerinti terméket kapunk. A termék analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf - 0,6 és 0,65 (3:1 arányú etilacetát-benzol rendszerben 2-szer futtatva). 4. példa 2,3,4-Trinor-l ,5-inter-m-fenilén-5-jód-l 3,14-didehidro-20-metil-PGF -metilészter A 3. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 483 mg (1,1 7 mM) 2,3,4-trinor-l ,5- -iníer-m-fenilén-13,14-didehidro-20-metil-PGF2a-metilésztert mérünk be. fgy 603 mg cím szerinti terméket kapunk. A termek analitikai jellemzői: Vékonyrétegkromatográfiás analízis: Rf = 0,67 és 0,60 (3:1 arányú etilacetát-benzol rendszerben). 5. példa 2,3,4-Trinor-1,5-in ter an -fen ilén 14-bróm -20-metil-PGI2 - -metilészter 689 mg (1,11 mM) 2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-5- -jód-i4-bróm-20-metil-PGI] -meíilészlert mérünk egy 10 ml-es gömblombikba. A lombik légterét nitrogéngázzal többször átöblítjük. Majd az inert gáz atmoszférában hozzáadunk 1 ml 1,5-diaz.abiciklo[4,3,0]non-5-ént. Az így kapott elegyet 40 °C-on keverjük 2 órán át, majd szoba5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
