188559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok előállítására
1 188 559 2 Találmányunk tárgyát az 1 általános képletű. új inter-m-fenilén-prosztaciklin-származékok előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmányunkhoz tartozik továbbá az 1 általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, fő hatásukban antiaggregációs gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is. Az I általános képletben R1 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy alkálifém kation, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, tetrahidropiranil- vagy egy tri(l —6 szénatomosj-alkilszilil védőcső port, X oxigénatom vagy egy -CH2 - csoport, Y -C=C— vagy transz -CH=CW~ csoport, amelyben W halogénatomot jelent, Z egy 6—9 szénatomos alkilcsoportot, vagy egy adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilmetil- vagy fenoximetil-csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek értékes, a PGI2-vel összemérhető antiaggregációs hatással, a PGI2-nél nagyságrendekkel kisebb hipotenzív hatással - azaz nagyságrendekkel nagyobb hatás-szelektivitással, és a PGl2-nél nagyobb stabilitással rendelkeznek, így a humán és veteriner terápiában a véralvadás gátlására, befolyásolására és a már kialakult trombusok feloldására használhatók fel. A prosztaciklint (PGl2-t) 1976/ban fedezték fel [Nature, 1976, 263. és 663; Prostaglandins, 1976, 12, 915.; Angew. Chem. Int. Ed. Engi., 1978, 17 , 293.]. Megállapították, hogy a prosztaciklin a legerősebb ismert antiaggregációs és dezaggregációs ágens, ezenfelül egyéb fiziológiai íratással is rendelkezik, így például a szív koszorúereket elernyeszti, a perifériás keringés ereit tágítja. A vegyület felfedezése óta intenzív kutatás folyik olyan vegyületek szintetizálására, melyek anti- és dezaggregációs hatása megközelíti a prosztaciklinét, ugyanakkor kémiailag stabilabbak a természetes anyagnál, hatásuk szelektívebb, továbbá metabolizmusuk is gátolt az ismert fő metabolizrnus utak irányában. A 29 45 781 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban olyan prosztacikiitranalógokat ismertettek, amelyek a karboxilcsoportot tartalmazó oldalláncúkban o-feniléncsoportot tartalmaznak. A vegyületekre igen széles hatásspektrumot adnak meg. Alkalmasnak nyilvánítják 0,01-50 jug/testsúlykilogramm/perc intravénás dózisban a simaizom stinnilálására, 0,01-10 mg/testsúlykilogramm intravénás dózisban a vérlemezkeaggregáció befolyásolására, 0,01 -50 jug/testsúlykilogramm/perc intravénás dózisban a vérnyomás csökkentésére, 0,1—20 pg/testsúiykilogramm/perc intravénás dózisban a gyomcrsavszekréció csökkentésére, meg nem adott dózisokban a nem szteroid gyulladűsgátlók által kiváltott gyomor-bélbántalmak kezelésére, 0,01—5 mg/kg per orális dózisban a bronchus tágítására (asztma-ellenes hatás), végül meg nem adott dózisokban a különféle dermatózisok kezelésére. A fenti felsorolásból jól látható, hogy a Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat szerinti módon módosított prosztaciklin szerkezet következtében a kapott célvegyúieteknek sokféle hatásuk van egvidőben. Az elérni kívánt fő hatáson kívül az összes többi hatás nem kívánt mellékhatásnak tekintendő és mint ilyen Jgen hátrányos a terápiában, hiszen a kezelés során a fő hatás mellett mindig fellépnek ezek a mellékhatások is, és ellenük további gyógyszeres kezelésre van szükség. A 0 045 842 számon nyilvánosságrabozott 8] 104982.4 számú európai szabadalmi bejelentés a karboxilcsoportot tartalmazó oldalláncban m-feniléncsoportot tartalmazó PGI2-analógókat ismertet. A célvegyületek előnyeiként az 5,6-dihidro-prosztaciklinbez viszonyított szűkebb hatásspektrumot és ugyancsak az S,6-díhidro-prosztaciklinhez képest a vérnyomáscsökkentő mellékhatás területén mutatkozó jobb szelektivitást adják meg. Kiemelik, hogy célvegyületeik a prosztacikünnél sokkal stabilabbak. A nyilvánosságrahozatali irat szerinti vegyületek a 13,14-helyzetben etilén-, vinilén-vagy —C=C— csoportot, a 16,20-helyzetű alkilcsoport helyén egy, az 1 -helyzetben adott esetben mono- vagy diszubsztituált pentil- vagy egy a 4-heIyzetben adott esetben szubsztituált ciklohexiícsoportot hordoznak. A vegyületek a 15-helyzetben adott esetben még egy metilcsoporttal is szubsztituálva lehetnek. Lényegében véve hasonló szerkezetű célvegyüietekre vonatkozik a 0062902 számon nyilvánosságrahozott 82103024.4 számú európai szabadalmi bejelentés is. Ennek célvegyületei abban térnek el a PGI2-től, hogy a karboxilcsoportot tartalmazó oldalláncúkban m-feniléncsoportot, alsó oldalláncúkban pedig a 20-helyzetben még egy metii-, vagy etilcsoportot, vagy a 16,20-helyzetű oldaliánc helyett egy fenoximetil-, m-trifluormetil-fenoximetil- vagy egy 1-/adott esetben szubsztituált)-amino(4—6 szénatomos)-a!kil- vagy -benzilcsoportot tartalmaznak. A nyilvánosságrahozatali irat szerinti céívegyületek antiaggregációs hatása bár alatta marad mintegy egy nagyságrenddel a PGI2 ilyen hatásának, igen jelentős előny az, hogy a célvegyületek a vérnyomáscsökkentő hatás területén a PGI2-höz képest csak mintegy 1/50-1/80 hatáserősséggel rendelkeznek, és stabilitásuk a PGI2 stabilitását messze felülmúlja. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a kívánt - antiaggregációs — hatás további fokozására és a nem kívánt — vérnyomáscsökkentő - hatás további csökkentésére van lehetőség a találmányunk szerinti vegyületek előállításával. Ugyanakkor a célvegyületeink stabilitása is megmarad. Összehasonlító kísérleteket végeztünk az antiaggregációs es a vérnyomáscsökkentő hatások összehasonlítására. Teszt vegy öletekként az ismert PGl2-t,az 5(Z)-2,3,4- -trinor-l ,5-intcr-m-fenilé»-PGI2-t (jele a továbbiakban: 45842/A), az 5(Z)-2,3,4-trinor-l,5-inter-m-fenilén-13,14- -didehidro-PGI2-t (jele a továbbiakban: 45842/B), az 5(Z)-2,3,4-?rinor-l,5-inter-m-femlén-20-metü-PGI2-t (jele a továbbiakban: 62902), az 5(Z)-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-13,14-didehidro-20-metil-PGl2-t (jele a továbbiakban: ,,A” vegyület) és az 5(Z)-2,3,4-trinor-l ,5-inter-m-fenilén-13,!4-didehidro-20-etil-PGI2-t (jele a továbbiakban: ,.B” vegyidet) használtuk nátriumsóik alakjában. A trombocita aggregációt Payton típusú kétcsatornás aggregométeirel, 0,5 ml végtérfogatban mértük. A méréshez szükséges vért olyan személyektől vettük, akik azt megelőzően két hétig nem szedtek semmilyen trombocita aggregációt befolyásoló gyógyszert, és nem szenvedtek vese vagy máj betegségben. A kubitális vénás vért 9:1 arányban 3,8 9í-os Na-citrit-oldattal kevertük, majd trombocita dús plazma (PRP) nyerése céljából a vért 5 percig 230 g-vel centrifugáltuk, míg a trombocita szegény plazmát 10 perces centrifugálás után kaptuk. A plazma trombocita számát 2-3 X 10s/ml-re állí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
