188537. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heparin-amino-komplexek előállítására
1 188 537 2 lexek közül kiemeljük az (la), (Ib), (Ic), Id), (le), (If), (Ha), (Ilb), (Ile), (Ild), (He), (llf) általános képletű komplexeket vagy azok elcgycit. A találmány szerinti eljárással nyerhető új heparin kvaterner amin komplexek előnyös képviselői az alábbi 5 vegyületek: oktiloxikarbonilmetil-trimetil-ammónium-heparinát, oktiloxikarbonilmetil-trietil-ammónium-heparinát, lauriloxikarbonilmetil-trimetil-ammónium-heparinát, tetradetiloxikarbonilmetil-trimetil-ammónium-heparinát, 10 cetiloxikarbonilmetil-trimetil-ammónium-heparinát, palmitoiloxietil-trimetil-ammónium-heparinát, szteraoiloxief il-trime til-ammónium-heparinát, fenilacetoiloxietil-trimetil-ammónium-heparinát, benziloxikarbonilmetil-trimetil-ammónium-heparinát, 15 l-(tetradeciloxikarbonilmetil)-piperidinium-heparinát l-(palmitoiloxietil)-piperidinium-heparinát, l-(4-fenilacetoiloxibutil)-piperidinium-heparinát, l-laurill-azónia-4-azabiciklo(2,2,2)oktán-heparinát, 1 -ce til-1 -azónia-4-azab iciklo(2,2,2 )ok tán-heparinát, 20 1,4-dibutil-l ,4-diazóniabicikl 6(2,2,2)oktán-diheparinát, l-(oktadeciloxikarbonilmetil)-l-azónia-4-azobiciklo (2,2,2)oktán-heparinát, l-(oktíloxikarbonilmetil)-l-azónia-4-azabiciklo(2,2,2) oktán-heparinát, 25 l-benzil-l-azónia-4-azabiciklo(2,2,2)oktán-heparinát, l-(palmitoiloxietÜ)-l-azónia-4-azabicciklo(2,2,2)oktánheparinát, 1 -(fenilacetoiloxietil)-1 -azónia-4-azabiciklo(2,2,2) oktán-heparinát. 30 A felsorolás csak példaként szolgál, semmiképpen nem jelenti a találmány korlátozását a felsorolt vegyületekre. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) 35 vagy (IV) általános képletű kvaterner amin sók egy része ismert, más részük új, amelyek az ismert vegyületek analógiájára állíthatók elő. A (III) és a (IV) általános képletben az X egyértékű vagy ezzel ekvivalens szervetlen anionként bármilyen 40 ismert szervetlen savból származtatható savmaradék megfelelő, példaként szolgálhatnak a következők: klorid, bromid, jodid, hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, foszfát, karbonát, hidrogén-karbonát, perklorát stb. A találmány szerinti eljárás egy kivitelezési módja 45 szerint a (III) és/vagy (IV) általános képletű kvaterner amin sókat vizes oldatban adagoljuk a heparin vizes oldatához, majd a kiváló új, (I) és/vagy (II) általános képletű heparin kvaterner amin komplexeket ismert módon, például szűréssel, ülepítéssel, dekantálással stb. a reakció- 50 elegyből elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja szerint a (III) és/vagy (IV) általános képletű kvaterner amin sókat szerves oldószeres oldatban adagoljuk a heparin vizes oldatához. Ilyen szerves oldószerként vízzel ele- 55 gyedő szerves oldószereket alkalmazunk, célszerűen 1—3 szénatomszámú alkoholokat, mint például metilvagy etilalkoholt, 3-5 szénatomszámú ketonokat, mint például az acetont vagy metiletilketont, 3-6 szénatomszámú ciklikus étereket, mint például a tetrahidrofuránt 60 vagy a dioxánt. Szerves oldószeres oldatként előnyösen a (111) és/vagy (IV) általános képletű kvaterner amin sók előállítási reakcióelegyeit is alkalmazhatjuk. A (III) és a (IV) általános képletű kvaterner amin sók előállítása ugyanis - önmagában ismert módon — az (V), vagy (VI) 65 általános képletű vegyületeknek a (VIII) vagy (IX) általános képletű am'nokkal való addíciós reakciójával történik. A találmány szerinti eljárást előnyösen megvalósíthatjuk olymódon is, hogy a fenti addíciós reakciót vízzel elegyedő szerves oldószerekben, mint például 1—3 szénatomszámú alkoholokban, 3-5 szénatomszámú ketonokban vagy 3—6 szénatomszámú ciklikus éterekben végezzük, majd a keletkezett (III) vagy (IV) általános képletű kvaterner amin sót nem nyerjük ki, hanem a vízzel elegyedő szerves oldószeres oldatát adjuk a heparin vizes oldatához. A találmány szerinti (I) vagy (li) általános képletű új heparin kvaterner amin komplexek önmagukban ismert módon heparinná alakíthatók. Az új (I) és/vagy (II) általános képletű heparin kvaterner amin komplexek előnyös és jól használható — azaz az ismertekkel szemben haladó - tulajdonságai abból erednek, hogy ezekben az elsődleges — a heparin molekulában található szulfonsav és karboxil csoportok és a kvaterner amin nitrogénatomja közötti — ionos kapcsolaton kívül másodlagos, hidrogén hidas kapcsolat is létesülhet a heparin egyéb funkciós csoportjai és a kvaterner aminban található észter funkciós csoport között. E tényt az észter karbonil abszorpciójának eltolódása is igazolja a komplexek IR abszorpciós spektrumában. Ez a komplex kapcsolódás - amilyen az eddig ismert heparin-amin sókban nem található — lehetővé teszi, hogy az (I) és/vagy (II) általános képletű új heparin kvatemer amin komplexekkel a heparin vizes oldatából fajlagosan kisebb mennyiségű komplexképző felhasználásával a leválasztás kvázi kvantitatívvá tehető. A találmány szerinti új heparin kvaterner amin komplexeket, illetőleg azok előállítási eljárásait az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül azonban, hogy találmányunk tárgya(i)t a példákra korlátoznánk. 1. példa 1000 ml, 30 000 nemzetközi egység heparint tartalmazó vizes oldathoz keverés közben 0,5 g cetiloxikarbonil-metil-trimetil-ammónium-klorid 10 ml vizes oldatát adjuk. Ezután a zavaros oldat pH értékét a jobb szűrhetőség érdekében 0,1 N vizes kénsavoldattal 2-re állítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel savmentesre mossuk. A kapott fehér termék cetiloxikarbonilmetil-trimetilammónium-heparinát, mely vízben, kloroformban, metilbutilketonban alig, metanolban, etanolban jól oldódik. Jellemző infravörös abszorpcióval rendelkezik 1745 cm-1 hullámszámnál. Az elemanalízissel kapott nitrogéntartalma 3,9 %, kéntartalma 6,0 %■ 2-10. példák Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a változtatással, hogy cetiloxikarbonilmetil-trimetil-ammónium-klorid helyett a táblázatban megadott mennyiségű 2. tetradeciloxikarbonilmetil-trimetil-ammóniumkloridot, vagy 3. benziloxikarbonilmetil-trimetil-ammóniumkloridot, vagy 3
