188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 3-Metoxi-7/3[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-piridiIszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3- -cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UVspektrum: 252 nm (14 100, H20). 3-Klór-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-piridiiszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. ÍR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 800, H20): 3-Acetoxi-metil-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2- -(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 250 nm (14 800, H20). 3-(l-Metil-lH-te trazol-5-il-tiometil)-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1769 (nujol); UV spektrum: 251 nm (15 100, H20). 3-(2-Metil-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahidro-aszim-triazin-3-il-tiometil)-7ß-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3- -cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 241 nm(l8900), 270nm(21 500„ HjO). 3-Karbamoiloxi-metiI-70-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszuIfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 800, H20). 3-(4-Karbamoil-piridinio-metil)-7|3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-(3-piridilszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1768 (nujol); UV spektrum: 251 nm (13 800, H2 0). 3-(l-Metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7j3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(2-metil-karbamoil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (15 200, H2 0). 7/3[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(2-dimetil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 251 nm (14 000, H20). 3-Karbamoiloxi-metil-7|3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-acetil-metil-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav. IR spektrum: többek között 1770 (nujol); UV spektrum: 252 nm (14 300, H20), valamint a fenti vegyületek R- és S-származékait, sóit, például nátriumsóit és fizológiás körülmények között hasítható észtereit, például pivaloiloxi-metil-, 2-propioniloxi-etil-, etoxi-karboniloxi-etil- vagy terc-butiloxi-karboniloxi-metilésztereit. 141. példa 0,5 g 3-(l-MetiI-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-7ß-[(2R,S)-2- -(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót tartalmazó porampullákat vagy fiolákat állítunk elő a következőképpen: 3-( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil-7/3-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4- -karbonsav-nátriumsó 0,5 g Mannit 0,05 g A 3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iI-tiometil)-7|3-[(2R,S)-2-(2- -amino-tiazol-4-iI)-2-(2-amino-etánszulfonil-amino)-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml ampullákba vagy fiolákba töltjük, lezárjuk és vizsgáljuk. Hasonló módon tölthetjük porampullákba vagy fiolákba a többi példa szerinti vegyületet. 142. példa 7ß[(2R,S)-2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-pivaloiloxi-metoxi-■karbonil-metánszulfonU-amino-acetamido\3-cefém-4-karbonsav-pivaloiloxi-metilészter 1.3 g 7/j-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-me*ánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-dinátriumsót (előállítva a 137. példa szerint) és 1,3 ml jódmetil-pivalátot 13 ml dimetil-formamid és 5 ml metanol keverékében a 70.a) példa szerint reagáltatunk, a reakeiókeveréket feldolgozzuk és a terméket hidrokloriddá alakítjuk, így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Op.: bomlás közben 160dC felett; M^° = *29°±1° (c = 0,92, dimetil-szulfoxid); IR spektrum: 3650—2400 (széles), 1785 (váll), 1755, 1695, 1650(váll), 1630, 1530(nujol); UV spektrum: 260 nm (9000, CH3OH). 143. példa aj 3-Karbamoiloxi-metil-7ß-[(2R,S)-2-(2-amino-tiazol-4- -ilj-2-metoxi-karbonïl-metànszulfonïl-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsó 3.4 g, a 143. b) példa szerint előállítható 3-karbamoiloxi-metiI-7/3-[(2R,S)-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karboni!-metánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilésztert 6 ml metilén-diklorid és 0,98 ml anizol keverékében 10 ml trifluor-ecetsawal az : .a) példa szerint reagáltatunk, a reakciókeveréket feldolgozzuk, a terméket kromatografáljuk és átcsapjuk. Így kapjuk a cím szerinti vegyület hidrátját. Op.: bomlás közben 210°C felett; [«]TM = 158°* 1° (c =0,89, H20); ÍR spektrum: 3650—2500 (széles), 1750, 1710 (váll), 1677, 1610, 1520 (nujol); UV spektrum: 258 nm (12 800, H20). bj 3-Karbamoiloxi-metiI-7ß-[(2R,SJ-2-(2-BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metdnszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészter 10,2 g, a 134.c) példa szerint előállítható (2R,S)-2-(2- -BOC-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-karbonil-metánszulfonil-amino-ecetsavat 10,9 g 3-karbamoiloxi-metil-70-amino-3-cefém-4-karbonsav-difenil-metilészterrel 100 ml tetrahidrofuránban a 6.b) példa szerint reagáltatunk (3,3 g hidroxi-benztriazol, 3X1,74 g diciklohexil-karbodiimid, minden esetben 6,66 ml tetrahidrofuránban), a reakciókeveréket feldolgozzuk és a terméket kromatografáljuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. = 0°±1° (c = 0,94, CHCls); IR spektrum: 3525, 3420, 3400 (váll), 5300, 1787, 1730, 1700 (váll), 1581, 1542 (CH2C12); UV spektrum: 259 nm (15 400, CHC13). 144. példa 5-f l,2,3-Triazol-5-il-tiometil)-7ß-[( 2R,SJ-2-( 2-amino-tiazol-4-il)-2-( 2-metánszulfonil-amino J-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátríumsó 1,52 g (2,4 mmól) 3-acetoxi-metil-7j3-[(2R,S)-2-(2- -amino-tiazol-4-il)-2-(2-metánszulfonil-amino)-etánszulfonil-amino-acetamido]-3-cefém-4-karbonsav-nátriumsót és 0,590 g (4,8 mmól) 5-merkapto-l,2,3-triazolt 7 ml vízzel szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-értékét 7-re beállítjuk, 5 órán át 70°C-on keverjük, majd 0°C-ra lehűtjük és 300 ml etanolba öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, 10 ml vízben feloldjuk és 25 g szililezett kovasavgélen (Antec Opti-UPC]2), vízzel eluálva tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet dihidrát alakjában kapjuk. Op.: bomlás közben 131°C-tól; R{-: kb. 0,75 (Opti- UPC]2 kovasavgél, UV 366 nm, acetonitril-víz, 1:4). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 61
