188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 A találmány tárgya eljárás új 70-acil-amido-3-cefém-4- -karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint új köztitermékek előállítására. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 70-acil-amido-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására; a képletben Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, olyan metilcsoport, amely adott esetben acetoxi-, karbamoil-oxi-, piridinium- vagy karbamoil-piridinium-csoporttal, olyan tetrazolil-tio-csoporttal, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, karboxi-metil-, szulfometil- vagy dimetil-amino-etil-csoport helyettesítőt hordoz, vagy olyan triazinil-tio-csoporttal lehet helyettesítve, amelyen adott esetben hidroxil-, 1 —4 szénatomos alkil- vagy oxo-csoport helyettesítő lehet és amely részben hidrogénezve lehet, R3 karboxil-, difenil-metoxi-karbonil- vagy pivaloil--oxi-metoxi-karbonil-csoportot képvisel, R4 hidrogénatomot jelent, R5 jelentése 1—8 szénatomos alkílcsoport, amely adott esetben 1 -4 szénatomos alkoxi-, ciano-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, pivaloiloxi-metoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkil-dioxo-piperazinil-karbonii-, benzolszulfonil-ureido-, 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-ureido-, furoil-ureidovagy anilino-formamido-csoporttal lehet helyettesítve, 2—4 szénatomos alkenilcsoport, 2-amino-etil-csoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 2-4 szénatomos alkenoil-, benzoil-, nitro-benzoíl-, pivaloil-, ciklopropil-karbonil-, 1 —4 szénatomos alkoxi-malonil-, hidroxi-malonil-, szukcinil-, 1—4 szénatomos alkil-karbamoil-, anilino-karbonil-, fenoxi- vagy metoxalilcsoporttal lehet helyettesítve, 2-acetiI-amino-etil-csoport, ahol az acetilcsoport adott esetben ciano-, 1—4 szénatomos alkoxi-, amino-, fenil-, 2-amino-2-fenil-, amino-tiazolil- vagy metil-tetrazolil-tio-csoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve, 2-szulfonil-amino-etil-csoport, amely adott esetben 1 —4 szénatomos alkil-, ciano-metil-, halogén-metil-, fenil-, nitro-fenil-, dinitro-fenil-, amino-fenil-, acetamido-, piridil- vagy di-( 1 —4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehet helyettesítve, 2-etoxi-karbonil-amino-etil-csoport, amely adott esetben amino-, vagy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve, fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben amino-, 1 -4 szénatomos alkil-, nitro- vagy acetamidocsoporttal lehet helyettesítve, tiadiazolilcsoport, amely adott esetben amino-, metil-ureido- vagy ;acetil-amido-csoporttal lehet helyettesítve, imidazolil- vagy piridilcsoport és Rg amino-tiazolil-csoportot képvisel. A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek, a sztereoizomerek keverékeinek, a vegyületek hidrátjainak és sóinak, valamint az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítása. A szénatom az -NHSO2-R5 részképletű szubsztituált aminocsoporttal R vagy S konfigurált. Az (I) általános képletű vegyületek az -NHSO2-R5 részképletű szubsztituált aminocsoport mindkét konfigurációjú keverékeként is jelenlehetnek. Az (1) általános képletű vegyületekben jelenlévő funkciós csoportokat, elsősorban a karboxi-, amino-, hidroxi- és szulfocsoportokat adott esetben olyan szokásos védőcsoportokkal védjük meg, amelyek a penicillin-, cefalosporin- és peptidkémiában általában használatosak. A funkciós csoportok megvédését ilyen védőcsoportokkal, magukat a védőcsoportokat, valamint ezek lehasítási reakcióit például a következő irodalmi helyek ismertetik. „Protective Groups in Organic Chemistry'’, Plenum Press, London és New York 1973; „Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley, New York 1974; „The Peptides”, I. kötet, Schröder és Lubke, Academic Press, London és New York 1965; valamint „Methoden der organischen Chemie” Houben-Weyl, 4. kiadás 15/1 kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Az ilyen védőcsoportok enyhe reakciókörülmények között, ami azt jelenti, hogy nemkívánatos. mellékreakciók alig vagy egyáltalán nem lépnek fel, például szolvolitikus, reduktiv, fotolitikus vagy fiziológiás körülmények között könnyen lehasíthatók. A karboxilcsoportokat, például az R3 karboxicsoportot, továbbá az R5 csoportban jelenlévő karboxicsoportokat általában észterezett formában védjük meg, ahol ez az észtercsoport enyhe reakciókörülmények között könnyen lehasítható. Egy észterezett formában védett karboxicsoport elsősorban olyan rövidszénláncú alkilcsoporttal van észterezve, amely a rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazik vagy a rövidszénláncú alkilcsoport 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituálva van. Egy rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezéssel védett karboxicsoport, amelynél a rövidszénláncú alkilcsoport az 1-helyzetben elágazik, például terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, így terc-butoxi-karbonilcsoport; a védett karboxicsoport továbbá lehet egy vagy két arilcsoportot tartalmazó aril-metoxi-karbonilcsoport, amelyben az arilrész előnyösen szubsztituálatlan vagy például rövidszénláncú alkil-. így terc-rövidszénláncú-alkil-, például terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogén-, például klór- és/vagy nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport, például benziloxi-karbonilcsoport, a fenti szubsztituensekkel szubsztituált benziloxi-karbonilcsoport, így 4-nitro-benziloxi-karbonil- vagy 4- -metoxi-benziloxi-karbonilcsoport, difenil-metoxi-karbonilcsoport vagy a fenti szubsztituensekkel szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-, például di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonilcsoport. Egy rövidszénláncú alkilcsoporttal észterezéssel védett karboxicsoport, amelynél a rövidszénláncú alkilcsoport az 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituálva van, például 1-rövidszénláncú-alkoxi-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például metoxi-metoxi-karboní!-, l-metoxí-etoxi-karboníl- vagy 1-etoxi-metoxi-karbonilcsoport, 1 -rövidszénláncú-alkil-tio-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például 1-metil-tio-metoxi-karbonil- vagy 1-etil-tio-etoxi-karbonilcsoport, aroil-metoxi-karbonil-, például fenaciloxi-karbonilcsoport, valamint 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
