188459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acil-amido- 3-cefém-4-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 459 2 nil- vagy 2-jód-etoxi-karbonilcsoport. A karboxilcsoportokat megvédhetjük szerves szililoxi-karbonilcsoportként is. Ilyen szerves szililoxi-karbonilcsoport például egy tri-rövidszénláncú-alkil-szililoxi-karbonil-, például trimetil-szililoxi-karbonilcsoport. A szililoxi-karbonilcsoport sziliciumatomjai két rövidszénláncú alkil-, például metilcsoporttal és egy második (1) általános képletű molekula karboxilcsoportjával vagy aminocsoportjával is szubsztituálva lehet. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületek például dimetil-diklór-szilán mint szililezőszer alkalmazásával előállíthatok. Egy védett karboxicsoport előnyösen terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoport, benziloxi-karbonilcsoport, 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoport és difenil-metoxi-karbonilcsoport. Egy aminocsoport, például az R5 és Rő szubsztituensekben jelenlévő aminocsoport például könnyen hasítható acil-amino-, aril-metil-amino-, éterezett merkapto-amino-, l-acil-rövidszénláncú-alk-l-en-2-iI-amino- vagy szilil-amino csoport alakjában lehet megvédve. Egy könnyen hasítható acil-amino-csoportban az acilrész például egy legfeljebb 10 szénatomos szerves karbonsav acilcsoportja, elsősorban egy szubsztituálatlan vagy például halogén- vagy arilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsav vagy egy szubsztituálatlan vagy például halogén-, rövidszénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoesav vagy egy szénsav-félészter acilcsoportja. Egy ilyen acilcsoport például rövidszénláncú alkanoil-, például forrni!-, acetil- vagy propionilcsoport, halogén-rövidszénláncú-alkanoil-, például 2-halogén-acetil-, elsősorban 2-klór-, 2-bróm-, 2-jód-, 2.2.2- trifluor- vagy 2,2,2-triklór-acetilcsoport, továbbá benzoil- vagy például halogén-, így klóratommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, például benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-metoxi-benzoil- vagy 4-nitro-benzoilcsoport vagy a rövidszénláncú alkilcsoport 1 -helyzetében elágazó vagy az 1- vagy 2-helyzetében megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoport. A rövidszénláncú alkilcsoport 1-helyzetében elágazó rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoport például terc-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például terc-butoxi-karbonilcsoport, aril-metoxi-karbonilcsoport egy vagy két arilcsoporttal, ahol az arilrész előnyösen szubsztituálatlan vagy például rövidszénláncú-alkil-, elsősorban terc-rövidszénláncú-alkil-, így terc-butilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogén-, például klór- és/vagy nitrocsoporttal mono-, divagy triszubsztituált fenilcsoport, például difenil-metoxi-karbonil- vagy di-(4-metoxi-fenil)-metoxi-karbonilcsoport. Az 1- vagy 2-helyzetben megfelelő szubsztituensekkel szubsztituált rövidszénláncú-alkoxi-karbonilcsoport, például aroil-metoxi-karboni!-, így fenaciloxi-karbonilcsoport, 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-, például 2.2.2- triklór-etoxi-karbonil-, 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy 2-jód-etoxi-karbonilcsoport vagy 2-(triszubsztituált-szilil)-etoxi-karbonilcsoport, amelyben a szililcsoport szerves csoportokkal, rövidszénláncú-alkil-, fenil-rövidszénláncú-alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituálva van, például 2-tri-rövidszénláncú-alkil-szilil-etoxi-karbonil-, így 2- -trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoport vagy 2-(di-n-butil-metil-szilil)-etoxi-karbonilcsoport vagy 2-trifenil-szilil-etoxi-karbonilcsoport. Az aril-metil-aminocsoport például mono-, di- vagy főképpen trifenil-metil-aminocsoport, így benzil-, difenil-metil- és főképpen tritil-aminocsoport. Egy éterezett merkapto-aminocsoportban az éterezett merkaptocsoport elsősorban aril-tio, például 4-nitro-fenil-tio csoport. Egy 1 -acil-rövidszénláncú-alk-1 -én-2-aminocsoportban az acilcsoport például egy rövidszénláncú alkánkarbonsav vagy egy szénsav-rövidszénláncú-alkil-félészter acilcsoportja. Ilyen amino-védőcsoportok elsősorban az l-rövidszénláncú-alkanoil-prop-l-en-2-il-, például 1-acetil-prop-l-en-2-il-csoport vagy 1-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-prop-l-en-2-il-, például l-etoxi-karbonil-prop-l-en-2-il-csoport. A szilil-amino-csoport például tri-rövidszénláncú-alkil-szilil-amino-, így trimetil-szilil-aminocsoport. A szilil-aminocsoport sziliciumatomja lehet csak két rövidszénláncú alkil- például metilcsoporttal és egy második (I) általános képletű molekula amino- vagy karboxilcsoportjával is szubsztituálva. Az ilyen védőcsoportokat tartalmazó vegyületek például dimetil-diklór-szilán mint szililezőszer alkalmazásával előállíthatok. Az aminocsoportok protonált formában is megvédhetők. Mint anionok elsősorban erős szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek anionjai, például klór- vagy brómanion vagy szerves szulfonsavak, például a p-toluolszulfonsav anionja alkalmasak. Egy védett aminocsoport előnyösen terc-butoxi-karbonil-amino- (BOC), 4-nitro-benziloxi-karbonil-amino-, difenil-metoxi-karbonil-amino-, 2-halogén-rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-amino-, például 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-aminocsoport, tritil-aminocsoport és formilaminocsoport. A hidroxicsoportokat, például az R5 szubsztituensben jelenlévő hidroxicsoportokat megvédhetjük például egy acilcsoporttal, ez lehet egy halogéncsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkanoilcsoport, így 2,2-diklór-acetilcsoport vagy főképpen egy szénsavféiészter acilcsoportja amit a védett aminocsoporttal kapcsolatban már említettünk. Előnyös hidroxi-védőcsoportok például a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport, a 4-nitro-benziloxi-karbonilcsoport, egy szerves szililcsoport az előzőekben említett szubsztituensekkel, például trimetil-szilil- vagy dimetil-n-butil-szililcsoport, továbbá egy könnyen lehasítható éterező csoport, így egy terc-rövidszénláncú-alkil-, például terc-butilcsoport, egy 2-oxavagy 2-tia-alifás- vagy cikloalifás szénhidrogéncsoport, például 1 -rövidszénláncú-alkoxi-rövidszénláncú-alkilvagy 1-rövidszénláncú-alkil-tio-rövidszénláncú-alkil; például metoxi-metil-, 1-metoxi-etil-, 1-etoxi-etil-, 1-metil-tio-metil-, 1-metil-tio-etil- vagy 1-etil-tio-etilcsoport vagy 5—7 szénatomos 2-oxa- vagy 2-tia-cikloalkil-, például 2- -tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidropiranilcsoport vagy egy megfelelő tiaanalóg. valamint 1-fenil-rövidszénláncú-alkil-, például benzil- vagy difenil-metilcsoport, amelyekben a fenilcsoportok például halogén-, így klór- vagy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxi- és/vagy nitroesoportokkal szubsztituálva lehetnek. A szulfocsoportokat, például az R5 csoportban előforduló szulfocsoportokat előnyösen megvédhetjük egy terc-rövidszénláncú-alkil, például terc-butilcsoporttal vagy egy szilil-, például tri-rövidszénláncú-alkil-szililcsoporttal. A szulfocsoportok karboxi-védőcsoportokkal is megvédhetők. Az (I) általános képletű vegyületek sói elsősorban a gyógyászatilag elfogadható vagy alkalmazható nem-toxi5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
