188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 30. példa N- ( 1-S-karboxi-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ]indol-2-S-exo-karbonsav 0,5 g 28. példa szerinti vegyületet a 10. példában ismertetett módon két ekvivalens kálium-hidroxiddal reagáltatunk. Kitermelés: 0,3 g. ‘H-NMR adatok (H/D csere után): 1,0-3,5 (m, 12H), 3,6-4,8 (m, 4H), 5,2-5,9 (m, 2H), 7,2-8,0 (m, 5H) 31. példa S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lH]indol-2- -S-endo-karbonsav-terc-butilészter a) N-metil-szulfonil-etiloxi-karbonil(MSC)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S- endo-karbonsav-terc-butilészter 10 g MSC-Ala-OH 50 ml dimetil-formamidos oldatához 6,7 g 1-hidroxi-bentriazolt és 14,7 g cisz- 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]-indol-2-S-endokarbonsav-terc-bitulésztert adunk. A reakcióelegy pH-ját N-etil-morfolinnal 8,0 értékre állítjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük és 10,5 g diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük, majd 15 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. A kivált karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban beszűkítjük és etilacetátban felvesszük. A szerves fázist kálium-hidrogén-szulfát, kálium-hidrogén-karbonát és nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán 1 : 1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 10 g. ‘H-NMR adatok: 1,4 (s, 9H), 1,3 (d, 3H), 1,1-2,6 (m, 7H), 3,0 (s, 3H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,5-4,9 (m, 5H), 5,6-5,9 (m, 2H) b) S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-endo-karbonsav-terc-butilészter 2,0 g 31a) példa szerinti vegyületet 15 ml metanolban és 1,5 ml vízben oldunk. A pH-t 2 n nátronlúggal 13 értékre állítjuk, majd szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Ezután 2 n sósavval semlegesítjük, a metanolt vákuumban lepároljuk, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szántjuk és beszűkítjük. A maradékot Kiesel-gélen etilacetát eluálószerrel tisztítjuk. Kitermelés: 0,8 g. ‘H-NMR adatok: 1,4 (s, 9H), 1,3 (d, 3H), 1,0-2,4 (m, 7H), 3,5-4,8 (m, 3H), 5,5-5,9 (m, 2H) 32. példa S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lHJindol-2-S-exo-karbonsav-terc-butilészter Ez a vegyület a 23. példa szerinti vegyületből állítható elő a 31. példában ismertetett módon. ‘H-NMR adatok: 1,2 (d, 3H), 1,4 (s, 9H), 0,9-2,3 (m, 7H), 3,4-4,7 (m, 3H), 5,6-5,9 (m, 2H) 33. példa N- ( l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ] indol-2-S-endo-karbonsav-terc-butilészter 5 mmol 31b) példa szerinti vegyületet 5 mmol 3-benzoil-akrilsav-etilészterrel és 5 csepp trietilaminnal 50 ml vízmentes etanolban oldunk, és 24 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk és a maradékot ecetészterben felvesszük. Ekkor vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A diasztereomer keveréket, Kieselgélen etilacetát/ciklohexán eluálószerrel kromatografáljuk. Az ‘H-NMR adatok megegyeznek a 25. példa szerinti vegyületnél mért adatokkal. 34. példa N-( l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidrof lH]indol-2-S-exo-karbonsav-terc-butilészter Ez a vegyület a 32. példa szerinti vegyületből állítható elő a 33. példában ismertetett módon. 35. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ]indol~2-S-endo-karbonsav-terc-butilészter 5 mmol S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1 H]indol-2-S-endo-karbonsav-terc-butilésztert 15 ml vízmentes etanolban oldunk. A pH-t etanolos kálium-hidroxiddal 7,0 értékre állítjuk és 0,7 g porított molekulaszűrőt (4 A), majd 5 mmol 2-keto-4- fenil-vajsav-etilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyhez 0,6 g nátrium-cián-bórhidrid 6 ml vízmetes etanolos oldatát csepegtetjük lassan. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát/víz elegyben felvesszük. Az etilacetát fázis ledesztillálása után a maradékot Kiesel-gélen kromatografáljuk etilacetát/ciklohexán 1 : 4 eleggyel. Az ‘H-NMR adatok megegyeznek a 21. példa szerinti vegyületnél mért adatokkal. 36. példa N- ( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ]indol-2-S-exo-karbonsav-terc-butilészter Ez a vegyület a 32. példa szerinti vegyületből és 2-keto-4-fenil-vajsav-eti!észterből állítható elő a 35. példában ismertetett módon. Az ‘H-NMR adatok azonosak a 24. példa szerinti vegyületnél mért adatokkal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
