188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37. példa N-( l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5 Ja-hexahidro[ 1H] indol-2-S-endo-karbonsav-terc-butilészter 10 mmol acetofenont, 10 mmol glioxilsav-etilésztert és 10 mmol S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1 H]indol-2-S-endo-karbonsav-terc-butilésztert 30 ml jégecetben 36 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután vákuumban beszűkítjük, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetát fázist beszűkítjük és Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán 1 : 1 elálószerrel kromatografáljuk. Az 'H-NMR adatok azonosak a 25. példa szerinti vegyületnél mért adatokkal. 38. példa N-( l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H]indol-2-S-exo-karbonsav-terc-butilészter Ezt a vegyületet a 32. példa szerinti vegyületből, glioxilsav-etilészterből és acetofenonból állítjuk elő a 37. példában ismertetett módon. Az 'H-NMR adatok azonosak a 24. példa szerinti vegyületnél mért adatokkal. 39. példa N-( }-S-karbetoxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil) -S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lH]indol-2-S-endo-karbonsav 0,5 g N-(l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S- alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S- endo-karbonsavat 5 ml vizes etanolban oldunk és 0,1 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután etilacetáttal elegyítjük, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket Kiesel-gélen etilacetát/metanol 9 : 1 eluálószerrel tisztítjuk. Kitermelés: 0,3 g. 'H-NMR adatok (H/D csere után): 1,0-3,5 (m, 15H), 3,8-4,8 (m, 7H), 5,3-5,8 (m, 2H) 7,2 (s, 5H) 40. példa N-( I-S-karbetoxi-3-R,S-hidroxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lH]indol-2-S-exo-karbonsav 0,5 g N-(l-S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-exo-karbonsavat 0,1 g nátrium-bórhidriddel a 39. példában ismertetett módon redukálunk. Kitermelés: 0,2 g. 'H-NMR adatok (H/D csere után): 0,9-3,4 (m, 15H), 3,7-4,9 (m, 7H), 5,2-5,9 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 4L példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidrof lHJindol-2-endo-karbonsav-dihidroklorid ( 1. izomer) 1. N-a-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-N-benzil-oxi-karbonil-S-lizil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-[lH]indol-2-endo-karbonsav-terc-butilészter (1. és 2. izomer) 1 g N-a-(l-S-karbetoxi-3-feniI-propil)-N-benziI- oxi-karbonil-S-lizint (előállítás a 79 022 EP közzétételi iratban) 600 mg cisz-2,3,3a,4,5,7ahexahidro[ 1 H]indol-2-endo-karbonsav-terc-butilészterrel (racemát, lásd a 4. példát) reagáltatunk az 5. példában leírt módon. Feldolgozás után 1,5 g olajat kapunk, amely két diasztereomer vegyület keveréke. A diasztereomer keveréket oszlopkromatográfiásan szilikagélen ciklohexán/etilacetát eluenssel választjuk szét. Elsőként 0,5 g 1. izomer eluálódik olaj formájában. 'H-NMR (CDCI3, DjO-val végzett H/D csere után): 1,4 (s, 9H), 1,0-5,2 (m, 28H), 5,1 (s, 2H), 5,8 (d, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,3 (s, 5H) Másodikként 0,5 g 2. izomer eluálódik olaj formájában. 'H-NMR (CDCI3, D20-val végzett H/D csere után): 1,4 (s, 9H), 1,0-5,1 (m, 28H), 5,1 (s, 2H), 5,8 (d, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,3 (s, 5H) 2. 1 -N-( 1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-lizil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-endo-karbonsav-dihidroklorid (1. izomer) 200 g 1. pontbeli 1. izomert a cím szerinti vegyület hidromidjává alakítunk jégecetben felvett 2 n hidrogén-bromiddal (F. H. C. Stewart: Austral. J. Chem. 19, 1067 /1966/). A dihidrobromidot vízben felvesszük és acetát formájú bázikus ioncserélő segítségével bázikus lizin-származékká alakítjuk. Az oldószer elpárologtatása után etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot éterrel elkeverjük. A színtelen terméket leszívatjuk. (Ily módon 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk.) 'H-NMR (D20) : 1,0-5,3 (m, 28H), 5,9 (d, 2H), 7.1 (s, 5H). 42. példa N-( i-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-Iizi!-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ I HJindol-M-endo-karbonsav-dihidroklorid ( 2. izomer) \ 41.2. példával analóg módon 200 mg 41.1. példa szerinti 2. izomert a megfelelő módon átalakítjuk. így 95 mg dihidrokloridot kapunk. 'H-NMR (D20): 1,0-5,2 (m, 28H), 5,8 (d, 2H), 7.2 (s, 5H) 43. példa N-( l-S-karboxi-3-fenil-propil ) -S-lizil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ IH ] indol-2-endo-karbonsav (1. izomer) 0,5 g 41.2 példa szerinti karbetoxi-vegyületet 5 ml vízben oldunk, hozzáadunk 1,5 ml KOH oldatot, a reakcióelegyet 22 órán keresztül 4 °C hőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
