188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 21. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[IH] indol-2-S-endo-karbonsav-butilészter Ez a vegyület a 20. példa szerinti vegyületből és N-( 1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanilból állítható elő az 5. példában ismertetett módon. ’H-NMR adatok: 1,4 (s, 9H), 0,8-3,8 (m, 20H), 3,9-4,6 (m, 4H), 5,4-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 22. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)~S-alanil-cisz-2,3,3 a,4,5,7a-hexahidro[lH Jindol-2-S-exo-karbonsav a) cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[l H]indol-2-S-exo-karbonsav Ez a vegyület a 19c) példa szerinti exo-vegyületböl állítható elő az le) példában ismertetett módon. 'H-NMR adatok (D20): 1,0-2,8 (m, 1H) 3,6-4,4 (m, 2H), 5,5-6,4 (m, 2H) b) N-( 1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-exo-karbonsav Ez a vegyület a 22a) példa szerinti vegyületből állítható elő az ld) példában ismertetett módon. 'H-NMR adatok (H/D csere után): 1,0-2,9 (m, 17H), 3,0-4,6 (m, 6H), 5,2-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 23. példa cisz-2,3,3a,4.,5,7a-hexahidro[lH]indol~2-S-exo-karbonsav-terc-buíilészter Ez a vegyület a 22a példa szerinti vegyületből állítható elő a 4. példában ismertetett módon. 'H-NMR adatok: 1,4 (s, 9H), 0,9-2,8 (m, 8H), 3,3-4,9 (m, 2H), 5,4-5,8 (m, 2H) 24. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propiI)-S~alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH Jindol-2-S-exokarbonsav-terc-butilészter Ez a vegyület a 23. példa szerinti vegyületből és N-( 1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alaninból állítható elő az 5. példában ismertetett módon. 'H-NMR adatok: 1,3 (s, 9H), 0,9-3,7 (m, 20H), 3,8-4,7 (m, 4H), 5,4-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 25. példa N- ( ! S-karbe toxi-3-fcnil-3-oxo-propilj-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ IH JhuJol-2-S-endo-karbonsav-terc-butilészter 2,5 g N-(l-S-karbetoxi-3-feniI-3-oxo-propiI)-S- alanint 1,2 g 1-hidroxi-benztriazollal, 2,5 g cisz- 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-endokarbonsav-terc-butilészterrel és 2 g diciklohexilkarbodiimiddel 20 ml dimetil-formamidban keverünk 1 órán keresztül 0 °C, majd 12 órán keresztül 20-25 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 25 ml etilacetáttal hígítjuk. A levált karbamidot kiszűrjük. Vákuumban beszűkítjük, és a maradékot éterben felvesszük az éteres oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 2,5 g 'H-NMR adatok: 1,2 (s, 9H), 0,9-2,9 (m, 15H), ■ 3,4-5,0 (m, 6H), 5,2-6,0 (m, 2H), 7,2-8,2 (m, 5H) 26. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alanilcisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lH]indol-2-S-exo-karbonsav-íerc-butilészter Ezt a vegyületet a 23. példa szerinti vegyületből és N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alaninból állítjuk elő a 25. példában ismertetett módon. 'H-NMR adatok: 1,3 (s, 9H), 1,0-2,8 (m, 15H), 3,3-4,9 (m, 6H), 5,3-6,0 (m, 2H), 7,2-8,2 (m, 5H) 27. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ] indol-2-S-endo-karbonsav- trifluor-acetát 1,3 g 25. példa szerinti vegyületet 5 ml trifluorecetsavban 2 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten kevertünk. Ezután vákuumban beszűkítjük és a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük és leszűrjük. Kitermelés: 0,4 g 'H-NMR adatok (H/D csere után): l,0-3,6(m, I5H), 3,9-4,6 (m, 6H), 5,2-5,9 (m, 2H), 7,3-8,1 (m, 5H) 28. példa N- ( 1 -S-kurbetoxi-3-fenil-3-oxo-propil )-S-alanil- cisz-2,3,3 a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ] indol-2-S-exo-k a r bon sa v-hidroklorid 0,5 g 26. példa szerinti vegyületet 5 ml metilénkloridban oldunk és hidrogén-klorid gázzal telítjük és 16 órán keresztül 20-25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Vákuumban beszűkítjük és a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük és leszűrjük. Kitermelés: 0,3 g 'H-NMR adatok (H/D csere után): 0,9-3,5 (m, 15H), 3,9-4,8 (m, 6H), 5,3-6,0 (m, 2H), 7,1-8,0 (m, 5H) 29. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alanil- cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H]indol-2-S-endo-karbonsav 0,5 g 27. példa szerinti vegyületet a 10. példában leírt módon két ekvivalens kálium-hidroxiddal reagáltatunk. Kitermelés: 0,25 g. 'H-NMR adatok (H/D csere után): 1,1-3,6 (m, 12H), 3,7-4,6 (m, 4H), 5,2-5,9 (m, 2H), 7,1-8,0 (m, 5H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
