188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 13. példa N- ( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil ) -S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[IH]indol-2-S-exo-karbonsav Ez a vegyület a 12b) példában szereplő vegyületből állítható elő Kiesel-gélen metilép-klorid/metanol 9: 1 eluáló szerrel végzett oszlopkromatográfiával a diasztereomer keverék szétválasztásával (Rf: 0,6). 'H-NMR adatok (H/D csere után): 1,0-1,5 (d,t, 5H), 1,6-3,5 (m, 13H), 3,5^1,8 (m, 5H), 5,3-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H). 14. példa cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2~R,S-exo-karbonsav-terc-butilészter Ez a vegyület a 12a) példa szerinti vegyületből állítható elő a 4. példában ismertetett módon. ‘H-NMR adatok: 1,1-2,8 (m, 8H), 1,4 (s, 9H), 3,3-4,9 (m, 2H), 5,8 (m, 2H) 15. példa N- ( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidrofIH]indol-2~S-exo-karbonsav- terc-butilészter Ez a vegyület a 14. példa szerinti vegyületből és N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanilból állítható elő az 5. példában ismertetett módon. A diasztereomer keveréket Kiesel-gélen etilacetát/ciklohexán 2 : 1 eleggyel kromatografáljuk. 2-S-exo-terc-butilészter Rf: 0,5 2-R-exo-terc-butilészter Rf: 0,4 16. példa N-(l -S-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[IH ]indol-2~S-exo-karbonsav-hidroklorid 0,8 g terc-butilészter (lásd a 15. példát) 5 ml metilén-kloridos oldatát száraz hidrogén-klorid gázzal telítjük és 16 órán keresztül 20-25 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban beszűkítjük, a maradékot diizopropil-éterben elkeverjük és leszűrjük. Kitermelés: 600 mg. ‘H-NMR adatok: 0,8-3,1 (m, 17H), 3,5-4,8 (m, 6H), 5,3-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 17. példa N- ( l-S-karboxi-3~fenil-propil )-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-exo-karbonsav Ez a vegyület a 16. példa szerinti vegyületből állítható elő a 10. példában ismertetett módon. ‘H-NMR adatok: 1,5 (d, 3H), 0,9-3,4 (m, 1 IH), 3,9-4,8 (m, 4H), 5,2-5,9 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 18. példa N~ ( l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S-exo-karbonsav Ez a vegyület a 12. példa szerinti vegyületből állítható elő a 10. példában ismertetett módon. ‘H-NMR adatok: 1,5 (d, 3H), 0,9-3,4 (m, 1 IH), 3,8-4,8 (m, 4H), 5,2-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 19. példa N-(l-S-karbetoxi-3~fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ IH ] indol-2-S-endo-karbonsav Ez a vegyület azonos a 2. példában ismertetett vegyület tel. a) S-allil-glicin-etilészter Előállítást lásd a Monatshefte der Chemie 85, 1071 (1954) cikkben. b) N-benzoil-N-(butadién-1,3-il)-S-allil-gIicin-etilészter Ez a vegyület az la) példában isme letett módon állítható elő. ‘H-NMR adatok: 1,1-1,4 (tr, 3E), 2,7-3,1 (m, 2H), 4,0-4,5 (m, 3H), 4,8-6,8 (m, 8H), 7,3-7,6 (s, 5H) c) N-benzoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-endo-karbonsav-etilészter és N-benzoilcisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-exokarbonsav-etilészter Ez a diasztereomer keverék a 19b) példa szerinti vegyületből állítható elő az lb) példában ismertetett módon. A keverék Kiesel-gélen toluol/etilacetát 4 : 1 eleggyel szétválasztható, endo-vegyület Rf: 0,18, exo-vegyület Rf: 0,26. ‘H-NMR adatok: 0,8-2,8 (m, 10H), 3,8-4,8 (m, 4H), 5,5-5,9 (széles s, 2H), 7,4 (s, 5H) d) cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-endo-karbonsav Ez a vegyület a 19c) példa szerinti vegyületből állítható elő az 1c) példában ismertetett módon. ‘H-NMR adatok (D20): 1,1-2,9 (m, 7H), 3,9-4,4 (m, 2H), 5,5-6,4 (m, 2H) e) N-( 1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-endo-karbonsav Ez a vegyület a 19d) példa szerinti vegyületből és N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S- alaninból állítható elő az ld) példában ismertetett módon. ‘H-NMR adatok (H/D csere után): 1,0-2,9 (m, 17H), 3,0-4,6 (m, 6H), 5,2-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 20. példa cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-S-endo-karbonsav-terc-butilészter Ez a vegyület a 19d) példa szerinti vegyületből állítható elő a 4. példában ismertetett módon. ‘H-NMR adatok: 1,4 (s, 9H), 1,0-2,7 (m, 8H), 3,2-4,9 (m, 2H), 5,8 (d, 2H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
