188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 sékleten 0,15 g hidroxi-benzo-triazolt és 0,22 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután etilacetáttal hígítjuk, a karbamidot leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az etilacetátos oldatot nátrium-hidrógén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és beszűkítjük. Az olajos maradékot (0,6 g) Kieselgélen etilacetát/ciklohexán 2 : 1 eluáló szerrel a diasztereomerekre szétválasztjuk. Ily módon 0,24 g 2-S-endo-konfigurációjú terc-butilésztert kapunk (Rf: 0,45, m/e: 484). •H-NMR adatok: 1,4 (s, 9H), 0,8-3,8 (m, 20H), 3,9-4,6 (m, 4H), 5,4-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 6. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H Jindol-2-R-endo-karbonsav-terc-butilészter Ezt az észtert kapjuk, ha az 5. példában leírt diasztereomer keveréket kromatografáljuk. Eluálószer: etilacetát/ciklohexán. Kitermelés: 0,16 g (Rf: 0,3 m/e: 484). 7. példa N- ( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil )-S-alanil-cisz--2,3,3a ,4,5,7a-hexahidrof 1H ]indol-2-R-endo-karbonsav-trifluor-acetát 0,16 g terc-butilésztert (lásd a 6. példát) 1 ml trifluor-ecetsavban oldunk 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban leszívatjuk, és a maradékot diizopropil-éterben átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,08 g trifluor-acetát, olvadáspont: 120-121 °C. A trifluor-acetát bázikus ioncserélőkkel (OH -forma) metanol/víz 60 : 40 eleggyel aminosavvá alakítható. 8. példa N- ( I-S-karbetoxi-3-fenil-propil )-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro [ IHJindol-2-S-endo-karbonsav-tri-fluor-acetát 0,24 g terc-butilésztert (lásd az 5. példát) 1,5 ml trifluor-ecetsavban oldunk 0 "C hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután a trifluor-ecetsavat vákuumban leszívatjuk és a maradékot diizopropil-éter/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,1 g, m/e (szililezés után): 500. 9. példa N- ( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil )-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ]indol-2-S-endo-karbonsav-hidroklorid 0,6 g 5. példa szerinti terc-butilészter 5 ml metilén-kloridos oldatát száraz hidrogén-klorid gázzal telítjük és 16 órán keresztül 20-25 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban beszűkítjük. A maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük és leszűrjük. Kitermelés: 0,4 g. 'H-NMR adatok: 0,9-3,0 (m, 17H), 3,4-4,9 (m, 6H) 5,2-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) Á hidroklorid előállítható úgy is, hogy a 8. példa szerinti trifluor-acetátot enyhén bázisos ioncserélőn (acetát forma) pH = 4,0 mellett kromatografáljuk, majd etanolos sósavval kezeljük, bepároljuk és diizopropil-éterrel elkeverjük. 10. példa N-( l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lH]indol-2~R,S-endo-karbonsav 1 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanilcisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1 H]indol-2-R,S-endokarbonsav 10 ml vizes oldatát ekvivalens mennyiségű kálium-hidroxiddal és 10% feleslegű 4 n káliumhidroxid oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 8 órán keresztül 20-25 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 2 n sósavval a pH-t 4 értékre állítjuk és vákuumban beszűkítjük. A maradékot ecetészterben felvesszük és a kiváló sót leszűrjük. Az ecetészteres oldatot beszűkítjük, a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük és leszűrjük. Kitermelés: 0,5 g. 'H-NMR adatok (H/D csere után): 1,5 (d, 3H), 1,0-3,2 (m, 11H), 3,9-4,7 (m, 4H), 5,4-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) I 11. példa N - ( 1 -S-karboxi-3-fenil-propil )-S-alanil-cisz-2,3,3 a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ] indol-2-S-endo-karbonsav Ez a vegyület a 8. példában ismertetett vegyületböl állítható elő a 10. példában leírt módon. 'H-NMR adatok: 1,5 (d, 3H), 1,0-3,2 (m, 4H), 3,9-4,7 (m, 4H) 5,4-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) ( 12. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil ) -S-alanil-cisz-2,3,3a ,4,5,7a-hexahidro[ 1H ] indol-2-R,S-exo-karbonsav a) cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-R,S-exo-karbonsav. Ez a vegyület N-benzoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S-exo-karbonsav-etilészterből (lásd az lb) példát) állítható elő az le) példában ismertetett módon. 'H-NMR adatok (H/D csere után): 1,6-2,5 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 5,4 (m, 1H) 5,8 (m, 1H) b) N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S-exo-karbonsav Ez a vegyület a 12a) példában szereplő vegyületből állítható elő az ld) példában ismertetett módon. 'H-NMR adatok (H/D csere után): 1,0-1.5 (m, 5H), 1,6-3,4 (m, 13H), 3,5-4,8 (m, 5H), 5,2-6,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
