188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 keresztül nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, miközben 3 óra után további 0,1 g ter-butil-katecholt és 5 csepp bisz-trimetil szilil-acetamidot adunk hozzá. Ezután a xilolt rotációs vákuum desztillálóban leszívatjuk, miközben 43 g olajos maradékot kapunk. 70 g olajat Kiesel gélen toluol /etilacetát 4 : 1 eleggyel kromatografál juk. 53 g N-benzoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]-indol-2-R,S-endo-karbonsav-etilésztert (Rf 0,18) kapunk olaj formájában és 7,5 g N-benzoil cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1 H]-indol-2-R,S-exokarbonsav-etilésztert (Rf: 0,26, olvadáspont 96-98 °C). Mindkét vegyület racemát formájában nyerhető. c) cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S-endo-karbonsav 1,5 g N-bezoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro [lH]indol-2-endo-R,S-karbonsav-etilésztert 10 ml etanolban oldunk. Ehhez 0,35 g kálium-hidroxid 5 ml vizes oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hí gítjuk és ecetészterrel extraháljuk. Szárítás és rotá ciós vákuum desztillálóban végzett bepárlás után 0,9 g N-benzoil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[!H]indol-2-endo-karbonsavat kapunk, olvadás pont: 153-154 “C. 13,4 g N-benzoil-karbonsavat 200 ml 2 n sósav és 67 ml etanol keverékében oldunk és 22 órán keresztül 110°C fürdőhőmérsékleten nitrogén atmoszférában melegítjük. Az alkoholt vákuumban leszívatjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Eztán a pH-t koncentrált nátronlúggal 7,0 értékre állítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid/metanol elegyben felvesszük, a sót leszűrjük, az oldatot bepároljuk és etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 7,0 g, olvadáspont: 220 °C (bomlik). d) N-( 1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S-endo-karbonsav 0,84 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S- alanint, 0,69 g N-hidroxi-szukcinimidet és 0,66 g diciklohexil-karbodiimidet 8 ml száraz dimetilformamidban 0 °C hőmérsékleten feloldunk. Ezután a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,5 g cisz-2,3,3a,4,5,7ahexahidro[lH]indol-2-R,S-endo-karbonsav 10 ml dimetil-formamidos és 10 ml vizes oldatát adjuk hozzá 0,27 g koncentrált nátronlúg jelenlétében. A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük és 2 n sósavval semlegesre állítjuk. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, etilacetátban felvesszük, a fel nem oldott részeket kiszűrjük és az ecetészteres oldatot vákuumban beszűkítjük. A maradékot Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol 9 : 1 eluálószerrel tisztítjuk. Kitermelés: 0,13 g (Rf: 0,74). 2. példa N ■( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ IH ]indol-2-S-endo-karbonsav Ha az ld) példában szereplő diasztereomer keveréket elegendő Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol 9 : 1 eleggyel eluáljuk, a cím szerinti terméket kapjuk, Rf: 0,65. 3. példa N- ( l-S-karbeîoxi-3-fenU-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3 a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ]indol-2-R-endo-karbonsav Ha az ld. példában szereplő diasztereomer keveréket elegendő Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol 9 : 1 eleggyel eluáljuk, a cím szerinti terméket kapjuk, Rf: 0,8. 4. példa cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lH]indol-2~R,S-endo-karbonsav-terc-butilészíer 3,35 g cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lHlindol-2- R,S-endo-karbonsavat 50 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 5,3 g metil-szulfonil-etil-szukcinimido-karbonátot és 2,3 g etii-morfolint. A reakcióelegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot telített nátrium-bikarbonát oldattal kirázzuk, 2 n sósavval a pH-t 3,5 értékre állítjuk és etilacetáttal többször extrahálunk. Az egyesített etilacetátos oldatokat szárítás után beszűkítjük. Maradékként 8,5 gN-metil-szulfonil-etiloxi-karbonil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S- endo-karbonsavat kapunk, melyet 10 ml piridinben oldunk. Ehhez 0 °C hőmérsékleten 10 ml terc-butanolt és 12 ml 50%-os metilén-kloridos propil-foszfonsav-anhidrid oldatot adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etilacetátot adunk hozzá, és kálium-hidrogén-szulfát oldattal elegyítjük pH = 3,5-ig. Ezután etilacetáttal extrahálunk, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban beszűkítjük. A visszamaradó olajat Kiesel-gélen etilacetát eluáló szerrel tisztítjuk. A terc-butilésztert olaj formájában kapjuk. ‘H-NMR adatok: 1,4 (s, 9H), 1,0-2,8 (m, 1H) 2,9 (s, 3H), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,7-4,8 (m, 4H), 5,6-5,9 (m, 2H) 1,35 g terc-butilésztert 15 ml metanolban és 1,5 ml vízben oldunk. Az oldat pH-ját 2 n nátronlúggal 13 értékre állítjuk és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 2 n sósavval semlegesítjük, a metanolt vákuumban bepároljuk, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és beszűkítjük. Az olajos maradékot Kiesel-gélen etilacetát eluálószerrel tisztítjuk. Ily módon 0,3 g cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S-endokarbonsav-terc-butilésztert kapunk olaj formájában. 'H-NMR adatok: 1,4 (s, 9H), 1,0-2,7 (m, 8H), 3,2-4,9 (m, 2H), 5,8 (d, 2H) 5. példa N- ( 1 -S-karbetoxi-3-fenil~propil )-S-alanil-cisz~2,3,3a,4,5,7a~hexahidro[ 1H]indol-2-S-endo-karbonsav-terc-butilészter 0,28 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanint 4 ml dimetil-formamidban oldunk. Szobahőmér5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
