188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 így hordozó anyagokkal, stabilizátorokkal vagy inert hígító anyagokkal elkeverjük és a szokásos módon alkalmas készítménnyé, így tablettává, drazsévá, kapszulává, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenzióvá vagy vizes, alkoholos vagy olajos 5 oldattá alakítjuk. Inert hordozóként használható például a gumi arábikum, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény a fentieken kívül lehet száraz vagy nedves granulátum is. 10 Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként felhasználhatók például a növényi és állati olajok, így a napraforgóolaj vagy a csukamájolaj. Szubkután és intravénás adagoláshoz az aktív anyagot vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját adott esetben az ismert segédanyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy más segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként felhasználhatók például a víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, így etanol, propándiol vagy glicerin, emellett cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat vagy a fenti oldószerek keveréke. Az (I) általános képletű vegyületek rendkívül erős hatását a következő farmakológiai vizsgálatok is mutatják. Intraduodenális adagolással narkotizált patkányokon 310 ng Angiotensin I-gyel kiváltott reakció 30 perccel az adagolás után 50%-ban gátolható az alábbi dózisokkal (ED50): 1. táblázat (ha nincs más adat, az (I) általános képletben a 3a és 7a helyzetű hidrogénatomok cisz-konfigurációjúak, a 2-helyzetű karboxilcsoport endo-állású és a csillaggal jelzett és a 2-helyzetü szénatomok 20 S-konfigurációjúak) n X Y Z R2 R' R ED50 (pg/kg) 1 fenil H H-c2h5-CH, H 40 1 fenil H H H —ch3 H 600 80 1 fenil H H-c2h5 —CHj H (A 2-helyzetben R,S-konfiguráció) 1 fenil —O—-c2h5 —ch3 H 390 2. táblázat (az (I) általános képletben a 3a és 7a helyzetű hidrogénatomok cisz-konfigurációjuak, a karboxilcsoport exo-ál)ású és a csillaggal jelzett és a 2-helyzetű szénatom S-konfigurációjú) n X Y Z R2 R' R ED so (pg/kg) 1 fenil H H-c2h5 —ch3 H 70 1 fenil H H H-ch3 H 700 1 fenil —o—-c2h5 —ch3 H 500 A következő példák közelebbről megvilágítják a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy a talál- 45 mány ezekre korlátozódna. A példákban megadott 'H-NMR adatokat CDCl3-ban mértük és (ppm) értékekben adtuk meg. Konkrét adat hiányában az elért kitermelés 40-90% között mozgott. 50 1. példa n-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro [lH]indo!-2-R,S-endo-karbonsav ^5 a) N-benzoil-N-(butadién-l,3-il)-R,S-allil-glicin-etilészter 28,6 g R,S-allil-glicin-etilésztert feloldunk 140 ml toluolban és 14,0 g krotonaldehidet adunk hozzá. 60 30 g vízmentes magnézium-szulfát hozzáadása után 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a magnézium-szulfátot leszűrjük és a toluolt vákuumban leszívatjuk. A maradék 44,4 g olaj. 750 ml metilén-kloridot lehütünk —70 °C hőmér- 65 sékletre, és 44,4 g trietil-amint és 28,1 g benzoilkloridot adunk hozzá. Ehhez hozzáadjuk a 44,4 g fenti Schiff-bázist. A reakcióelegyet 2 órán keresztül — 75 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 0 °C hőmérsékletre melegedni. Az oldószert szobahőmérsékleten rotációs vákuum desztillálóban leszívatjuk. A maradékot toluolban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és a toluolt ismét leszívatjuk rotációs vákuum desztillálóban. A maradékot Kieselgélen (500 ml) szűrjük egy rövid oszlopon. Az eluálószer metilén-klorid. A metilén-klorid lepárlása után 49 g N-benzoil-N-(butadién-l,3-il)-R,S-allilglicin-etilésztert kapunk. 'H-NMR adatok: 1,1-1,4 (t, 3H), 2,7-3,1 (m, 2H\ 4,0-4,5 (m, 3H), 4,8-6,8 (m, 8H), 7,3-7,6 (s, 5Hj b) N-benzoiI-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S-endo-karbonsav-etilészter 49 g N-benzoil-N-(butadién-l,3-il)-R,S-allilglicin-etilésztert 1000 ml xilolban oldunk és 0,1 g ter butil-katecholt és 5 csepp bisz-trimetil-szililacetamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán 5
