188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 vat egy bázissal lehasítható csoporttal, például metil-szulfonil-etoxi-karbonil-csoporttal (MSC; Tesser, Balvert-Geers: Int. J. Pept. Protein Rés. 7, 295 /1975/) nitrogénatomján acilezzük. A karbonsavat semleges vagy enyhén bázikus pH-tartományban terc-butanollal szerves oldószerben, például piridinben propil-foszfonsav-anhidrid jelenlétében a megfelelő terc-butilészterré alakítjuk. Az MSC- védőcsoportot erősen lúgos közegben lúggal vizes oldószerben lehasítva kapjuk a (III) általános képletü terc-butilésztert (W = terc-butilcsoport). Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében n jelentése 1, Y és Z jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és X jelentése fenilcsoport, ismertek (lásd a 37 231 EP szabadalmi bejelentést). A (II) általános képletű vegyületek különböző módon állíthatók elő. Az egyik szintézis a fenti (VII) általános képletű ketonból indul ki, melyet az ismert módon Mannichreakcióval egy fenti (VI) általános képletű vegyülettel és egy (XIII) általános képletű aminosav-észterrel, a képletben R1 jelentése a fenti és W’jelentése egy hidrogenolitikusan vagy savval lehasítható csoport, előnyösen benzil- vagy terc-butilcsoport, egy (XIV) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R1, R2, X és W’ jelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy ha W- jelentése egy hidrogenolitikusan lehasítható csoport, előnyösen benzilcsoport, akkor R2 jelentése W' jelentésétől eltérő. Ha a W- csoportot hidrogenolitikusan, például palládium segítségével lehasítjuk, akkor 3 molekvivalens hidrogén felvételével olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom. Ha a hidrogénfelvételt 1 molekvivalens után megszakítjuk, olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, melynek képletében n jelentése 1 és Y és Z együtt oxigénatomot jelentenek. Ez a vegyület előállítható úgy is, hogy a (XIV) általános képletű vegyületek W csoportját savval, például trifluor-ecetsavval vagy sósavval inert szerves oldószerben, például dioxánban lehasítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületek előállíthatok az (V) általános képletű vegyületek és a (XIII) általános képletű vegyületek Michael-addíciójával az ismert módon. Ez az eljárás előnyösen alkalmazható olyan (XIV) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport és X jelentése fenilcsoport. A (XIV) általános képletű vegyületek diasztereomer keverék formájában izolálhatok. Előnyös (XIV) általános képletű diasztereomerek azok, melyekben a csillaggal jelölt királis szénatomok S- konfigurációjúak. Ezek elválaszthatók például kristályosítással vagy Kiesel-gélen végzett kromatográfiával. A W' csoport utólagos lehasítása közben a királis szénatomok megtartják konfigurációjukat. A találmány szerinti eljárásban másik kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek előállíthatok a (III) általános képletű vegyületekből egy (XV) általános képletű nitrogénatomján védett 2-amino-karbonsavval reagáltatva, a képletben V jelentése egy védőcsoport és R1 jelentése a fenti. A V védőcsoport, melyet a reakció végén ismét eltávolítunk, lehet például terc-butil-karbonilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját a peptidkémiában ismert kondenzációs reakció módszerével végezzük, amikor is kondenzálószerként például diciklohexil-karbodiimidet vagy 1-hidroxi-benzotriazolt használunk. A W csoport utólagos savas lehasításához savként előnyösen trifluor-ecetsavat vagy sósavat használunk. A (III), (IV) és (I) általános képletű vegyületek előállítására fent ismertetett reakció során a köztitermékek megtartják konfigurációjukat a 3a és 7a helyzetű hidfőszénatomokon. A fenti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületek keverék formájában nyerhetők, melyek például kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszhatók. A (III) általános képletű vegyületek racemátok formájában nyerhetők, és mint ilyenek a fent ismertetett szintézisben felhasználhatók. Felhasználhatók azonban mint tiszta enantiomerek is, amikor is a racemátokat a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal végzett sóképzéssel az optikai antipódokra szétválasztjuk. Az eljárással azonban a tiszta enantiomerek is előállíthatok. Ha az (I) általános képletű vegyületeket racemátok formájában nyerjük, akkor ezek is a szokásos módon, például optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal végzett sóképzéssel az enantiomerekre bonthatók vagy kromatográfiásan szétválaszthatok. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében R jelentése hidrogénatom, belső savak. Mint amfoter vegyületek savakkal vagy bázisokkal sókat képezhetnek. Ezek a sók a szokásos módon, ekvivalens mennyiségű savakkal vagy bázisokkal előállíthatok. Az (I) általános képletű vegyületek és sói hosszan tartó, intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Ezek a vegyületek erősen gátolják az angiotensin converting enzimet (ACE-gátlók). Felhasználhatók a különböző eredetű magas vérnyomás leküzdésére. Kombinálhatok más vérnyomáscsökkentő, véredénytágító vagy diuretikus hatóanyagokkal. Ezek tipikus képviselőit ismerteti például az Erhardt-Ruschig: Arzneimittel, Weinheim, 1972 könyv. Az (I) általános képletű vegyületekből előállított gyógyszerkészítmények adagolhatok intravénásán szubkután vagy perorálisan. A dózis orális adagolás esetén 1-100 mg, előnyösen 1^40 mg egységdózisonként átlagsúlyú felnőtt betegeknél. Ez megfelel 0,013-1,3 mg/kg, előnyösen 0,013-0,53 mg/kg napi dózisnak. Ez a dózis súlyos esetekben tovább növelhető, mivel toxikus hatást eddig nem figyeltek meg. A dózis azonban csökkenthető is, első sorban akkor, ha egyidejűleg diuretikumot is adagolunk. Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő gyógyszerészeti készítmény formájában orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Orális adagoláshoz az aktív anyagot a szokásos adalékanyagokkal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
