188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
188 439 2 sékleten tartjuk. A reakció teljessé tételéhez a reakcióelegy pH-ját koncentrált sósavval 5-re állítjuk. Az oldatot 50 ml erősen savas ioncserélőre (IR 120, H+-forma) visszük fel, vízzel kifejlesztjük, majd 2% piridint tartalmazó vízzel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciót koncentráljuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. Az amorf termékhez étert adunk, majd leszívatjuk. Ily módon 0,3 g terméket kapunk. 'H-NMR (D20): 1,2-5,3 (m, 23H), 5,8 (d, 2H), 7,3 (s, 5H) 44. példa N- ( 1 -S-karboxi-3-fenil-propil ) -S-lizil-cisz- 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ]indol-2-endo-karbonsav (2. izomer) A 43. példával analóg módon 500 mg 42. példa szerinti 2. izomert cím szerinti vegyületté alakítunk, így 350 mg terméket kapunk. 'H-NMR (D20): 1,1-5,3 (m, 23H), 5,8 (d, 2H) 7,3 (s, 5H) 45. példa N-( l-S-karbetoxi~3-fenil-propil)~0:etil-S-tirozil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H] indol-2-endo-karbonsav-terc-butilészter (1. és 2. izomer) 1. N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozin 5 g N-(l-R,S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S- tirozint (előállítás+ 79 022 Ep közzétételi irat) a peptid kémiában szokásos módon tionilklorid és benzilalkohol segítségével N-(l-R,S-karbetoxi-3- fenil-propil)-0-etil-S-tirozin-benzi!észterré alakítjuk. A diasztereomer elegyet szilikagélen szétválasztjuk ciklohexán/diizopropiléter 8 : 2 elegyével. A később eluálódó termék N-(l-S-karbetoxi-3- fenil-propilj-O-etil-S-tirozin-benzilészter. ■H-NMR (CDClj): 1,0-2,2 (m, 9H), 2,4-4,3 (m, 10H), 5,1 (s, 2H) 6,6-7,5 (m, 14H) 2,2 g benzilésztert 100 ml etanolban oldunk, 200 mg Pd/C (10%) katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszívatjuk. A maradékot éterrel elkeverjük, és a színtelen terméket leszívatjuk. így 1,8 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 124-125 °C. 2. N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozin-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2- -endo-karbonsav-terc-butilészter (1. és 2. izomer) Az izomkeveréket az 5. példában leírt módon kapjuk cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2- endo-karbonsav-terc-butilészterből és N-(l-S- karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozinból. A diasztereomer elegyet oszlopkromatográfiásan szilikagélen ciklohexán/etil-acetát eleggyel szétválasztjuk. Elsőként az 1. izomer eluálódik. ■H-NMR (CDCI3, D20-val végzett H/D-csere után): 1,4 (s, 9H), 1,0-5,1 (m, 27H), 5,7 (d, 2H), 6,6-7,5 (m, 9H) Másodikként a 2. izomer eluálódik. ■H-NMR (CDCI3, D20-val végzett H/D-csere után): 1,4 (s, 9H), 1,0-5,2 (m, 27H), 5,8 (d, 2H), 6,6-7,5 (m, 9H) 46. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-íirozil-cisz-2,3,3a,4,5,7 a-hexahidro[ l H ] indol-2-endo-karbonsav-hidroklorid ( 1. izomerJ 0,2 g 45.2 példa szerinti terc-butilészfér 1. izomert egy éjszakán keresztül 15 ml dioxán/hidrogénklorid elegyben tartunk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, és a maradékot éterrel elkeverjük, így 110 mg 1. izomert kapunk. ■H-NMR (D20): 1,0-5,0 (m, 27H), 5,7 (d, 2H), 6,6-7,5 (m, 9H) 47. példa N~( l~S-karbetoxi-3~fenil~propil)-0-etil-S-tirozil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ lH]indol-2~endo-karbonsav-hidroklorid (2. izomer) A 45.2 példa szerinti terc-butilészter 2. izomert a 46. példa szerint dioxán/hidrogénklorid elegyével kezeljük ■H-NMR p20): 1,0-5,1 (m, 27H), 5,8 (d, 2H), 6,6-7,5 (m, 9H) 48. példa N-( l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz--2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ 1H ]indol-2-R,S-endo-karbonsav-4-metoxi-benzilészter 1. cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S- endo-karbonsav-4-metoxi-benzilészter 3,55 g (0,02 mol) cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2-R,S-endo-karbonsavat (előállítás: le) példa) 1 ml 2 n NaOH és 25 ml dioxán elegyében oldunk, és 15 perc alatt 0,022 mól o-nitro-fenilszulfenil-kloridot adunk hozzá 10 egyenlő részletben. Ezután intenzív keverés közben 12 ml 2 n NaOH-t adunk hozzá. Az oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, 1 n H2S04-val savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel semlegesre mossuk, és az etil-acetátos fázist szárítjuk. A savat 4 ml diciklohexilaminnal sóvá alakítjuk. A nyers diciklohexil-ammóniumsót 50 ml kloroformban szuszpendáljuk és 2,0 g (0,02 mol) 4-metoxi-benzil-bromidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fény kizárása mellett 24 órán keresztül rázzuk. Ezután szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd szűrjük és vízzel háromszor mossuk. Szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etilacetátban oldjuk, és telített sósavas étert adunk hozzá. A hidrokloridot további éter hozzáadása után kapjuk meg. A sót leszívatjuk, éterrel mossuk, vízben szuszpendáljuk, és telitett NaHCOj oldatot adunk hozzá. A 4-metoxi-benzilésztert etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
