188439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-indollal szubsztituált aminosav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 439 2 roljuk. így 3 g nyers 4-metoxi-benziI-észtert kapunk. 'H-NMR (CDClj): 1,0-2,7 (m, 3H), 3,2-4,9 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 5,8 (s, 2H), 6,7-7,2 (m, 4H) 2. N -( 1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-aIanil-cisz-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indoI-2-R,S-endokarbonsav-4-metoxi-benzilészter 0,28 g N-(l-S- karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanilt 4 ml dimetilformamidban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,15 g hidroxi-benztríazolt és 0,22 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd 0,27 g 1. pont alatti 4-metoxi-benzilésztert adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 20 órán keresztül tovább keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, a karbamidot szűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, NaHC03 oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 0,6 g olajat kapunk. 49. példa N~ ( 1 -S-karbetoxi-3-fenil-propil ) -S-alanil-cisz--2,3,3a,4,5,7a-hexahidro[ IH]indol-2-S~endo-karbonsav-4-metoxi-benzilészter ! 0. 6 g 48. példa szerinti diasztereomer keveréket oszlopkromatográfiásan szilikagélen etil-acetát/ ciklohexán eleggyel szétválasztjuk. A legkevésbé poláros izomerként 0,25 g cím szerinti terméket kapunk. 'H-NMR (CDCI3): 0,8-3,8 (m, 20H), 3,7 (s, 3H), 3,0-4,6 (m, 4H), 4,5 (s, 2H), 5,4-6,0 (m, 2H), 6,7-7,2 (m, 4H), 7,2 (s, 5H) i 1 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletü biciklusos aminosav-származékok és fiziológiailag elfogadható sói előállítására, a képletben n jelentése 1, R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, R1 jelentése metil-, co-amino-butil-, p-(rövidszénláncúj-alkoxi-benzilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentése hidrogénatom, vagy Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek, X jelentése fenilcsoport, ahol a 2-, 3a- és 7a-helyzetű, illetve az (I) általános képletben a —C02R2 csoportot hordozó és csillaggal jelölt kiralitás-centrumok R- és S-konfigurációjúak, és az R1 csoportot hordozó és kettős csillaggal jelölt kiralitás-centrum S-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a) egy (II) általános képletü vegyületet, a képletben n, R1, R2, X, Y és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése hidrogénatom vagy egy savval lehasítható csoport, előnyösen terc-butilcsoport, és adott esetben a kapott, W helyén savval lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet savval kezeljük és adott esetben a kapott, R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet szabad karbonsavvá alakítjuk, vagy b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Y és Z egy oxigénatomot jelent, b, ) egy (IV) általános képletü vegyületet, a képletben R : és W jelentése a fenti, egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 és X jelentése a fenti, és adott esetben a kapott, W helyén savval lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet savval kezelünk, és adott esetben a kapott, R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet savas vagy bázisos kezeléssel szabad karbonsavvá alakítunk, vagy b.) egy (IV) általános képletü vegyületet, a képletben R1 és W jelentése a fenti, egy (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 jelentése a fenti, és a kapott vegyületet egy (VII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben X jelentése a fenti, és adott esetben a kapott, W helyén savval lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet savval kezeljük, és adott esetben a kapott, R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet savas vagy bázisos kezeléssel szabad karbonsavvá alakítjuk, vagy c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Y és Z jelentése hidrogénatom, egy (IV) általános képletü vegyületet, a képletben R* és W jelentése a fenti, egy (VIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben R2 és X jelentése a fenti, és a kapott Schiff-bázist elektrolitikus úton vagy redukálószerekkel, így például nátrium-bórhidriddel vagy nátrium-ciánbórhidriddel redukáljuk és adott esetben a kapott, W helyén savval lehasítható csoportot tartalmazó vegyületet savval kezeljük, és adott esetben a kapott, R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet savas vagy bázisos kezeléssel szabad savvá alakítjuk, vagy d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amely képletében Y jelentése hidroxilcsoport és Z jelentése hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelynek képletében Y és Z együtt egy oxigénatomot jelentenek, alkálifém-bórhidriddel redukálunk, és a kapott (I) általános képletü vegyületet adott esetben olyan (I) általános képletü észterré alakítjuk, amelynek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkíl- vagy adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált benzücsoport, és az (I) általános képletü vegyületet adott esetben fiziológiailag elfogadható sóvá alakítjuk. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
