188436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új összetételű gyulladáscsökkentő, szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására
1 188 436 2 A találmány tárgya eljárás új összetételű gyulladásgátló hatású szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás különböző állatfajok nőivarú egyedeinél előforduló méh- és hüvelygyulladások kezelésére alkalmas, stabil szuszpenziós gyógyszerkészítmény előállítására. Ismeretes, hogy az állattenyésztés gazdaságosságának egyik döntő tényezője a reprodukció, vagyis az állat élete folyamán létrehozott összes utódok száma. Különösen fontos ez a szarvasmarha- és sertéstenyésztésben. Kívánatos, hogy az ún. ellésforgó (két ellés között eltelt idő) például a szarvasmarháknál a jelenlegi 400 nap feletti időről lerövidüljön 350-360 napra. Az ellésforgó hosszát az elléstől az újrafogamzásig eltelt idő, az ún. „service period” határozza meg. A hosszú „service period” által lecsökken az egy-egy tehén élete folyamán ellett borjak száma, emellett figyelembe kell venni azt is, hogy a nem laktáló tehén jelentős ráfordítást igényel. Az egészséges szarvasmarha vemhes méhe gyakorlatilag csíramentes. A szülés a méh felé haladó kórokozók számára kedvező inváziós feltételeket jelent és a szülő állatot is fogékonyabbá teszi a fertőzés iránt. Amerikai szerzők vizsgálatai szerint [JAVMA 172, 489 (1978)] a szülés után 14 nappal a tehenek 85-93%-nál van méhinfekció. Saját adataink szerint hazánkban a tehenek mintegy 60%-a szenved szubklinikai és 30%-a klinikai tüneteket is mutató méhgyulladásban, melyek következménye a „service period” megnyúlása, meddőség, korai selejtezés, kényszervágás, valamint ilyen módon megnő az újravemhesüléshez szükséges termékenyítések száma. A fenti gyulladásos megbetegedésekben különösen két gyógyszerkészítményt használnak a szakemberek. így a Metrijet nevű készítményt, mely oxitetraciklint, furazolidont, jódklóroxikinolint és etinilösztradiolt tartalmaz, míg az Ostrilan nevű kompozíció összetétele: szulfapirazol, szulfaklórpiridazin, jódklóroxikinolin és etinilösztradiol. A Metrijet a találmány szerintinél 20%-kal több antibiotikumot tartalmaz. A Metrijet alkalmazásának - a többi oxitetraciklint tartalmazó gyógyszerekhez hasonlóan - hátránya, hogy az oxitetraciklin az oestrus-ciklusra kedvezőtlen hatású [Seguin és munkatársai: JAVMA 164, 609 (1974), ill. 168, 217 (1976)]. A szulfonamidokat tartalmazó Ostrilan nevű gyógyszerkészítmény pedig rezisztencia kifejlődése miatt csökkenő hatékonyságot mutat. Az irodalmi adatok szerint még potenciált szulfonamidok használata esetén is jelentős rezisztenciával kell számolni (Magyar Állatorvosok Lapja, 1976, 155. oldal). A találmány célja olyan szuszpenziós gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás kidolgozása, amellyel a fenti hátrányok kiküszöbölhetők. Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha olyan gyógyszerkombinációt alkalmazunk, amely a széles hatásspektrumú antibiotikum; a tilozin (kémiai neve: 15-[[(6-Dezoxi-2,3-di-0-metil-béta-D-allopiranozil)-oxi]-metil]-6-[[3,6- didezoxi-4-0-(2,6-didezoxi-3-C-metil-alfa-L-ribohexapiranozil)-3-(dimetilamino)-béta-D-glükopiranoziI]-oxi]-16-etil-4-hidroxi-5,9-dimetil-2,10-dioxo-oxaciklohexa-deka-1 l,13-dién-7-acetaldehid, a továbbiakban: tilozin) és a dezinficiens hatású 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolinból, a továbbiakban jódklóroxikinolinból áll, akkor jól mérhető szignifikáns szinergizmus lép fel. Felismertük továbbá, hogy a fenti két komponens mellett egy I általános képletű kortikoszteroid-vegyületet - ahol a képletben R, hidrogén-, vagy fluoratomot, R2 hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot, A hidroxil-acetát-, vagy N-metil-piperazino-csoportot ab pedig—CH2—CH2- vagy —CH=CH-kötést jelent - a továbbiakban egy kortikoszteroidot és az endometrium regenerációját elősegítő etinilösztradiolt meghatározott súlyarányban alkalmazva az említett megbetegedések - különböző gazdaságokban nagyszámú állattal végzett kísérletek alapján 80-90%-os biztonsággal gyógyithatók. A fentiek alapján a találmány eljárás szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására, amely abban áll, hogy 1 súlyrésznyi tilozint vagy sóját, 0,001-0,005 súlyrésznyi kortikoszteroid-vegyülettel vagy sójával, előnyösen hidrokortizon-acetáttal, mazipredonnal vagy prednizolonnal, 0,001-0,002 súlyrésznyi etinilösztradiollal, 1,5-2,5 súlyrésznyi jódklóroxikinolinnal és egyéb gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és vizes szuszpenzióvá alakítjuk. A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerint úgy járunk el, hogy 0,0025 súlyrésznyi mazipredon ásványi savas só, előnyösen rr.azipredonhidroklorid oldatához 0,00125 súlyrésznyi etinilösztradiolt adunk, majd az elegyet oldásközvetítőszerrel, előnyösen polietilénglikoLszorbitán-zsírsavészterrel kezeljük, ezt követően beoldunk 1 súlyrésznyi tilozin-sót, előnyösen tilozin-tartarátot, és a kapott oldatot nátriumcitrát-citromsav-puffert, valamint poliakrilsavat tartalmazó vizes géllel hozzuk kölcsönhatásba, a keverékben 1,875 súlyrésznyi jódklóroxikinolint szuszpendálunk, a szuszpenziót desztillált vízzel hígítjuk, kívánt esetben homogenizáljuk és letöltjük. Eljárhatunk úgy is, hogy kortikoszteroidként prednizolont, hidrokortizont, hidrokortizon-acetátct, triamcinolont, dexamethazont használunk. Ez esetben is a kortikoszteroidot először etinil-ösztradiollal hozzuk össze, majd a fenti módon elkészítjük a szuszpenziót. Eljárásunk szerint 1 súlyrésznyi tilozin vagy tilozin-sóhoz 0,001-0,005 súlyrésznyi kortikoszteroid vagy sója, továbbá 0,001-0,002 súlyrésznyi etinilösztradiol és 1,5-2,5 súlyrésznyi jódklóroxikinolin adagolása az optimális. Az ettől eltérő összetétel már nem kedvező, sőt instabillá válhat. Az eljárás során szükség van viszkozitásnövelő anyag, mint például karboxil-vinil-polimer, valamint polietilén-glikol-szorbitán-zsírsavészter használatára. Ezen kívül pufferként nátrium-citrátcitromsav rendszert alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással kialakított szuszpenzió fizikai, kémiai és reológiai tulajdonságai kedvezőek, így a készítmény könnyen alkalmazható a beteg állatoknál vagy a megelőző kezelés során. A szuszpenziós rendszer fizikai stabilizálására azért alkalmazhatunk más viszkozitásnövelő anya-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
