188436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új összetételű gyulladáscsökkentő, szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására
1 188 436 2 gokkal szemben karboxivinil-polimert mint anionos polielektrolitot, mert így a rendszerben kémiai inkompatibilitás nem lép fel, a reológiai tulajdonságok igen kedvezőek és ezek a tárolás, raktározás során sem változnak. A hatóanyagok kémiai stabilitása szempontjából optimális pH-tartományban (pH = 6,0-6,5) a poliakrilsav-nyák viszkozitása a legnagyobb, így viszonylag kis mennyiséggel, 0,2-0,5%-ban, előnyösen 0,3%-ban is biztosítható a rendszerben megkívánt viszkozitásérték. Polietilénglikol-szorbitán-zsírsavészter, előnyösen az olajsavészter 1,5-3%-ban, előnyösen 25%ban való alkalmazásával oldottuk meg az etinilösztradiol homogén molekuláris eloszlatását és ez a mennyiség egyúttal a hidegen való gyors oldódást is lehetővé teszi. Ugyanekkor a jódklóroxikinolin tökéletes eloszlatását is biztosítja a rendszerben oly módon, hogy a részecskéket monomolekuláris rétegben bevonva megakadályozza azok aggregálódását és így hozzájárul a készítmény fizikai stabilitásához. A hatóanyagok kémiai stabilitása szempontjából az 5,5-7,0 előnyösen 6,0-6,5 pH-tartomány a legmegfelelőbb, a poliakrilsav-nyák reológiai paraméterei ugyancsak ezen pH-tartományban a legkedvezőbbek. A pH stabilizálására pufferként a nátriumcitrát/citromsav rendszert találtuk a legalkalmasabbnak, mert egyrészt az optimális pH-tarlományban igen jó a puffer-kapacitása, másrészt a legkevésbé változtatja meg a poliakrilsavas-nyák viszkozitását. Eljárhatunk úgy is, hogy az oldási sorrendet a gyakorlattal ellentétben fordított sorrendben végezzük. A tilozint még nagy koncentrációban is be tudtuk oldani a mazipredon, etinilösztradiol, polietilénglikol-szorbitán-olajsavészter rendszerbe és így nincs szükség a tilozin száraz edényzetbe történő előzetes bemérésére és külön oldására, melyet egyébként a csomósodás megakadályozása érdekében kell elvégezni. A poliakrilsavas-nyák beduzzasztása és a citrát-puffer kialakítása együttesen történik, tapasztalataink szerint ugyanis így érhető el a legkisebb viszkozitáscsökkenés. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény előnyei az alábbiakban foglalhatók össze: A kombinációs készítmény használata kedvező eredményeket ad a genitális traktus akut és krónikus fertőzéseinek kezelésében. Használata különösen előnyös nehéz ellés, vetélés, magzatburokvisszamaradás után az endometrium fertőződésekor, továbbá cervicitis, vaginitis eseteiben. Tapasztalataink alapján a termékenyítés után, 24 órán belül a méh lumenébe infundálva emeli a vemhesülések számát. A találmány szerinti eljárással előállított szuszpenziós készítmény más testrészek olyan fertőző eredetű gyulladásainak gyógykezelésére is alkalmas, ahol az etinilösztradiol használata nem kontraindikált. A készítmény antibiotikum és jódklóroxikinolin összetevői a méh baktérium- és gombaflóráját hivatottak gyéríteni, ill. ezek elszaporodását gátolják. A kortikoszteroid (elsősorban akut esetekben) a spontán gyógyuláshoz nélkülözhetetlen, de itt nem kívánatos gyulladásos reakciót lokálisan csökkenti és megakadályozza, hogy a folyamat a méh körüli kötőszövetre átterjedve perimetritist és parametritist okozzon és a termékenység átmeneti vagy vég- 5 leges zavarához vezessen. A preparátumban lévő etinilösztradiol elősegíti az endometrium regenerációját és ezáltal a normális ciklus kialakulását, javítja az uterus vérellátását és tónusát. Vivőanyaga felületaktív tulajdonságú, amely meggátolja a ható- 10 anyag leülepedését a tárolás során, befecskendezés után pedig a méh üregében szétfutva eljuttatja a hatóanyagot a méhnyalkahártya teljes felületére. A találmány szerinti eljárás egy további előnye, hogy a befecskendezett készítmény citromsav- 15 tartalma révén rendkívül kedvező és stabil kémhatású és ugyancsak nem kedvez a mikroorganizmusok fejlődésének, a kolloidrendszer pH-ját optimális értéken stabilizálja. A találmány szerinti eljárás előnyei tehát mind 0 hatástani, mind gyógyszertechnológiai szempontból igen figyelemreméltóak. Az eljárás kivitelezése semmi'yen különleges technológiát vagy berendezést nem kíván. Az eljárás szerinti szuszpenzió előállítását a kö- 25 vetkező példával szemléltetjük. 1. példa (A megadott mennyiség 100 x 20 ml-es adag előállítására szolgál.) Tilozín-tartarát 40,0 g Mazipredon-hidroklorid 0,1 g Jódklóroxikinolin 75,0 g 35 Etinilösztradiol 0,05 g Citromsav 2,0 g Nátriumhidroxid 3,4 g Poliakrilsav 6,0 g Polieti lénglikol-szorbitán-40 olajsav-észter 45,0 g Desztillált víz ad 2000,0 ml A szuszpenziót három lépésben készítjük. I. 1 liter desztillált vizben beoldunk 2,0 g citromsavat és beduzzasztunk 6,0 g poliakrilsavat. Duzza-45 dás után hozzáadjuk a 30 ml desztillált vízben feloldott 3 4 g nátriumhidroxidot. II. 500 ml desztillált vízben feloldunk 0,1 g mazipredon-hidrokloridot, majd 0,05 g etinilösztradiolt adunk az oldathoz és erőteljes keverés mellett 50 részletekben beadagolunk 45,0 g polietilénglikolszorbiíán-olajsavésztert, amely szolubilizálja az etinilöszlrádióit. Ezután adagoljuk a 40,0 g tilozintartarátot. III. A II. szerinti oldatot a nyákot tartalmazó I. 55 gélhez adjuk és szuszpendálunk benne 75,0 g jódklór-oxikinolint. A térfogatot desztillált vízzel 2000,C ml-re kiegészítjük, végül a szuszpenziót két ízben homogenizáljuk. Világos drapp színű, homogén eloszlású, nehezen ülepedő szuszpenzióhoz ju-60 tunk, amelynek pH-ja 6-6,5 között van. A kész szuszpenziót keverés közben 20 ml-es adagokban műanyag tartályokba töltjük. 65 3
