188362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo-1,3,4-triazepin-származékok előállítására
1 188 362 , 2 szuszpenzióban készitjük el. A készítmények legalább 0,1 súly% hatóanyagot tartalmaznak, de ez az érték 0,1-50 súly% között változhat. Előnyös esetben a készítményekben a hatóanyag mennyisége a szükséges dózissal egyezik meg. Parenterális adagolásnál a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készült készítményekben a dózis értéke előnyösen 5,0-100 mg között van. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő ada lékanyagokat tartalmazhatják: steril oldószert, mint például vizet, sóoldatot, stabil olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vag> egyéb szintetikus oldószert; antibakteriális szereket, mint például benzil-alkoholt, vagy metil-parabént; vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; antioxidánsokat, mint például aszkorbinsavat, kelátképző szereket, mint például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, mint például acetátokat, citrátokat, vagy foszfátokat és izom-feszültség-gátíó adalékanyagokat, mint például nátrium-kloridot vagy dextrózt. Parenterális adagolásnál a kiszerelést végezhetjük ampullákba, eldobható fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült, több adagot tartalmazó edénybe. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek a következők: 4,5-dihidro-2-hidroxi-4-fenil-3H-benzo-l,’3,4-triazepin; 4.5- dihidro-2-merkapto-4-fenil-3H-benzo-1,3,4- triazepin; 4.5- dihidro-3-(n*butil)-2-metil-3H-benzo-1,3,4- triazepin; A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa a) I-[(2-nitro-fenil)-metil]-l-fenil-hidrazin 21,6 g (0,2 mól) fenilhidrazin 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 17,2 g (0,1 mól) o-nitro-benzil-klorid 30 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját adagoljuk. A keveréket 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával vízfürdőn forraljuk. Csapadék képződik:, miközben a reakcióelegy színe vörösre Változik. Á reakcióelegyet 1,01 pufferoldatba (0,1 mól nátrium-acetát és 0,1 mól ecetsav 1,01 vízben; pH: 5) öntjük. Vörös olaj keletkezik, amelyet a vizes fázis dekantálása után éterrel extrahálunk, majd az éteres fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szárítás után leszűtjük és sósavas étert csepegtetünk hozzá, amikor is a termék sósavas só formájában kicsapódik. A sót éterrel kimossuk és megszárítjuk. A termék 21,4 g (76%) kristályos anyag, olvadáspontja 290-294 *C. A bázist híg nátríum-hidroxid-oldattal és éterrel végzett kirázással szabadítjuk fel. Az éteres fázist bepároljuk, a kapott vörös szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. A termék l-[(2-nitro-fenil)-metil]-l-fenil-hidrazin, olvadáspontja: 67-69 ’C. Analíziseredmények (C,3H,jN302 képletre): c% H % N % Számított 64,19 5,38 17,27 Talált 64,16 5,22 17,23 b) 4,5-dihidro-2-metil-4~fenil-3H-benzo-1,3,4- triazepin-hidroklorid 25 g, az 1. példában leírtaknak megfelelően elkészített 1 -[(2-nitro-fenil)-metilj-1 -fenil-hidrazint, 300 ml 95%-os etanolt és 75 ml vizet tartalmazó oldatba 67 g (1,2 g-atom) elektrolitikusan redukált vasat, majd ezt követően 2 ml koncentrált sósavat adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán át forraljuk (viszszafolyató hűtő alkalmazásával), amikor is a nitrocsoport redukálódik és amino-hidrazin-származék keletkezik. Celitet [tetrakalcium-aluminát-vas(IIl)] adunk hozzá és a reakcióelegyet leszűrjük. A szűrletet 95%-os etanollal mossuk, majd a szüredéket bepároljuk. A maradékot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után bepároljuk. A termék 20 g szilárd anyag l-[(2-amino-fenil)-metil]-lfenil-hidrazin. 2,5 g (0,012 mól) termék aminohidrazin-származékból, 11,68 g (0,072 mól) ortoecetsav-trietilészterből és 4,5 ml ecetsavból keveréket készítünk és ezt 3,5 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot bepároljuk. A maradékot 10%-os nátrium-hidroxidoldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel kimossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szárítás után leszűrjük és sósavas étert csepegtetünk hozzá, amikor is a termék sósavas só formájában kicsapódik. A termék 3,28 g (91%). Az átkristályosítást vízmentes etanol-éter-elegyböl végezzük. A termék 2,0 g 4,5-dihidro-2-metil-4-fenil-3H- benzo-l,3,4-triazepin-hidroklorid. Olvadáspontja: 244-247 °C. Analízis (Ct5H15N3.HCI képletre): C 0/ o H % N 0/ 1 O Számított 65,82 5,90 15,37 Talált 66,13 5,92 15,15 2. példa 4,5-dihidro~2-etil-4-feml-3H-benzo-l ,3,4-triazepin-hidroklorid 3,75 g (0,018 mól), az l.b. példában leírtaknak megfelelően előállított amino-hidrazin-származék, 19,04 g (0,108 mól) ortopropionsav-trietil-észter és 6,75 ml ecetsav keverékét 3 órán át forraljuk (viszszafolyató hűtő alkalmazásával), majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 10%-os nátrium-hidroxid-oldatta! és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után sósavas étert adunk hozzá, amikor is a termék sósavas só formájában kicsapódik. A termék 4,75 g. Vízmentes etanolból átkristályosítva 2 g (40%) 4,5-dihidro-2-etil-4-fenil-3H-benzo-1,3,4-triazepint kapunk. Olvadáspont: 236-239 “C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
