188335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív ciklopropán-karbonsav-származékok előállítására
1 188 335 2 A kapott enantiomereket szükség esetén további tisztítás céljából, a megfelelő rezolválóágenssel ismét rezolváljuk és a fentiek szerint járunk el. Kedvezőbb azonban, ha a nem megfelelő optikai tisztaságú enantiomereket, esetleg hűtés alkalmazásával önmagukban kristályosítjuk. Ekkor a szennyező racém cisz-, illetve racém-transzkarbonsav hányad kristályosodik ki, amelyet szűréssel különítünk el és az anyalúgot az optikailag lényegesen tisztább (+)- vagy (—)-transz-enantiomer képezi. Az enantíomerek tisztítását elvégezhetjük úgy is, hogy a kapott diasztereomer sókat oldószerből átkristályosítjuk, vagy a sók vizes oldatából, esetleg szuszpenziójából számított mennyiségű sav vagy lúg hozzáadásával szelektíven szabadítjuk fel. Ez utóbbi esetben a nem oldódott diasztereomer sót szűrjük és belőle a fentiek szerint nyerjük az enantiomcrt. Az utóbbiakban felsorolt tisztítási műveletek során a leírt feldolgozási műveletek analógiája szerint kinyert, közelítőleg racém transz-karbonsavat tartalmazó frakciókból ismételten elvégzett rezolválással ugyancsak (+)vagy (—)-transz-enantiomereket állítunk elő. Ezeknek a műveleteknek a figyelembevételével a kiindulási racemátok (+)- vagy (-)-transz-enantiomer tartalmának közelítőleg 90 %-át állítjuk elő. A leírt műveletek során a felhasznált rezolválóágens mindig a vizes anyalúgokban marad vissza, melyekből lúgosítás hatására kristályosán kiválik és ismételten rezolválásra alkalmas. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy vizes közegben végzett rczolváláshoz a rezolváló ágens tartalmú vizes anyalúgot használjuk fel oldószer és rczolváló ágensként. Más megoldás szerint a vizes anyalúgokból valamilyen savval képzett rosszul oldódó sójaként — pl. sósavas sójaként — is kicsaphatjuk a rezolváló ágenst. A fenti műveletekkel a felhasznált rezolváló ágens 80 %-a ismételt rezolváláshoz, alkalmas minőségben regenerálható. Eljárásunkat a teljesség igénye nélkül az alábbi példákkal mutatjuk be. 1. példa 3,36 g (0,02 mól) racém 2,2-dimetil-3-izobutenilciklopropánkarbonsavat (cisz)transz=0(100) 10 ml vízben szuszpendálunk és pH-ját 10 t%-os nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk be. A keletkező oldatot 40 °C-ig melegítjük, és hozzáadjuk 1,5 g (0,006 mól) (-)-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etii)-pipcrazin vízzel készített, 10 t%-os sósavval PH=7 -re beállított oldatát. Átmenetileg oldat keletkezik, amelynek pH-ját tömény ammóniumhidroxiddal 8-ra állítjuk be. Megindul a kristályosodás. Szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd a kivált kristályokat lenuccsoljuk, 2X2 ml vízzel mossuk. A kapott só súlya nedvesen: 2,9 g. Ezt az anyagot 10 ml vízzel szuszpendáljuk, majd tömény sósavval pH = 1-ig savanyítjuk. Olajos kiválás keletkezik. A kivált anyagot 2X20 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos oldatokat izzított nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékolaj a (+)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav, súlya: 0,9 g (53,6%), [cvjjj0 = + 24° (c:2, kloroform). A só kiszűrése után kapott anyalúgot sósavval pH = 1-re savanyítjuk és az előbbiek szerint járunk el. A kapott anyag a (—)-2,2-dimetil-3-izobutenil-cikIopropánkarbonsav, súlya: 2,5 g, [a]p° = -5° (c: 2, kloroform). 2. példa 2,1 g (0,01 mól) racém 2,2-dimetil-3-(diklór-vini])ciklopropánkarbonsavat (cisz)transz=46(54) feloldunk 15 ml vízben 10 t%-os nátrium-hidroxiddal és a pH-értékét 7-re állítjuk be. A keletkező oldatot felmelegítjük 40 °C-ig, majd hozzáadunk 1,05 g(-)-N-(l-formamido-2,2,2-trik!ór-etil)-piperazint, melyet 5 ml vízben sósavval oldottunk fel (pH = 7). Az összeöntés után megindul a kristályosodás, ezután 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet. Lenuccsoljuk és a kapott diasztereomer sót 2X2 ml vízzel mossuk. Nedves súlya: 2,5 g. A sót 10 ml vízben szuszpendáljuk, tömény sósavval a pH-értékét 1-re állítjuk be és az elegyet 2X 10 ml kloroformmal extraháljuk. Á kloroformos oldatokat szárítás után bepároljuk, az olajmaradék — a (+)-2,2-dimetil-3-(2,2-diklór-vinil)-ciklopropánkarbonsav, súlya: 0,8 g (85,7 %), (cisz)transz= 50(40), [a]p° =+27,5° (c: 2,kloroform). A só szűrése után kapott anyalúg pH-ját sósavval 1-re íllítjuk be és 2X 15 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokból szűrés és bepárlás után 1,3 g (—)-2,2 - dimetil - 3 - (2,2 - diklór - vinil) - ciklopropánkarbonsavat kapunk (cisz)transz=40(60), [a]p° = —10° (c: 2, kloroform). 3. példa 3,3 g (0.02 mól) 2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsavat (cisz)transz= 10(90) 5 ml metil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 1,6 g (0,006 mól) (—)-N-(formamido-2,2,2-triklór-etil)piperazin 10 ml mctil-alkohollal készült oldatát. A reakcióclegyet állandó keverés közben sós jeges hűtéssel -2 °C-ra hűtjük, lassan megindul a kristálykiválás. Ezután még 1,5 órát ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük a terméket. Súlya: 2,4 g. A szűrletet vákuumban bcpároljuk, a maradékot 10 ml vízzel felvesszük, 20 t%os sósavval a pH-ját 1-re állítjuk be, majd a kiváló színtelen olajat 15 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék — a (—)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav, súlya: 2,6 g, [a]^0 = —4° (c: 10, kloroform). A 2,4 g sóhoz 10 ml vizet adunk, majd a szuszpenzió pH -érteket 20 t%-os sósavval 1-re állítjuk be. Ezután 2X10 mi kloroformmal extraháljuk az oldatot. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban vízfürdőn bepároljuk. A maradék — a (+)-2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav, súlya: 0,5 g, (a|^n =+23° (c:5,kloroform). 4. példa 3,36 g racém 2,2-dimetil-3-izobutenil-ciklopropánkarbonsav (cisz)transz=10(90) 5 ml abszolút etil-alkoholban készült oldatát 25 °C-on 1,6 g (-)-N-(l-formamido-2,2,2-triklór-etiI)-pipcrazin 10 ml abszolút etil-alkohollal készült szuszpenziójával elegyítjük. Az elegyítés után keletkező tiszta oldatot sós jéggel -2 °C-ra hűtjük. Keve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
