188335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív ciklopropán-karbonsav-származékok előállítására
1 188 335 2 Találmányunk tárgya eljárás olyan transz-vinil-cikiopropánkarbonsav enantiomerek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R jelentése metilcsoport vagy klóratom, a racém transz-vegyület, vagy a racém cisz-transz-elegy rezolválásával. A rezolválást oly módon végezzük, hogy rezolváló ágensként (+)- vagy (-)-N-(lformamido-2,2,2-triklór-etil)-piperazint használunk poláros oldószerben, majd a kristályosodó (+)-transz-karbonsav (—)-rezolváló ágenssel vagy a (—)-transz-karbonsav (+)-rezolváló ágenssel képzett sóját az anyalúgtól szűréssel elkülönítjük, és ezután az enantiomereket az anyalúg, illetve a szűréssel elkülönített, majd vízben szuszpendalt sók savanyításával és oldószeres extrakcióját követő bepárlással kinyerjük. R jelentése ebben a leírásban mindig a fenti, ezért nem ismételjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy oldószerként vizes közeget alkalmazunk és a rezolválást bázikus tartományban, előnyösen 8—8,5 közötti pH-értéknél végezzük és adott esetben a racernát vizes oldatát bázissal, a rezolváló ágensét savval készítjük el és ezeket az oldatokat egyesítjük. A rezolváló ágenst a megfelelő transz enantioinerrel legfeljebb ekvivalens mennyiségben célszerű alkalmazni. Az (I) általános képletű savenantiomerek eltérő biológiai sajátságú származékainak előállításához szükséges a lehetséges optikai izomerek elválasztása, illetve előállítása. A származékokat a különféle 1,3-cisz- és transzizomerek rezolválásával együtt kapott enantiomerek felhasználásával állítják elő. A különféle szintézisek során a racém karbonsavak cisz- és transz-izomereinek az elegye keletkezik. A cisz- és a transz-izomerek aránya általában a transz'omer javára kedvezőbb. Ismeretesek az enantiomerek úőállítására olyan eljárások, amelyek a racém transzkarbonsavakból indulnak ki, de ekkor előzőleg a racém cisz- és transz-karbonsavak elválasztása szükséges. A 158 498. sz. magyar és az 1 220 160. sz. EK-beli szabadalmi leírás szerint a (±)-2,2-dimctil-3-izobutenil-1,3-transz-ciklopropán-l-karbonsavat a D(—)-treo-l-p(nitro-fenil)-2-(dimetil-amino-propán)-l ,3-diol felhasználásával metanolos közegben rezolválják és kapott kristályos diasztereomer sót — amely a (-E)-karbonsavat tartalmazza — izopropil-éteres szuszpendálás után szárítják, majd ízopropil-éter/pctroléter elegyből kristályosítják. A 1 300 840. sz. EK-beli szabadalmi leírás, illetve az Agr. Bioi. Chcm. 35, 1984 (1971) közlemény szerint a karbonsavrezolválást metanolban L-lizinnel végzik és •kkor is a (+)-karbonsavat tartalmazó disztereomer kristályosodik ki a reakcióclegybői. A 3 842 125. sz. USA-beli és az 1 359 968. sz. EK- beli, valamint a 2 300 325. sz. NSZK-beli szabadalmi leírások szerint a racém transz-karbonsavat rezolválják etanolos oldatban ( )-0£-(l-naftil)-etil-anúnna!, majd a (+)-karbonsavat tartalmazó diasztereomer sót etanolból átkristályosítják. Az 1 178 423. sz. EK-beli szabadalmi leírás szerint a racém transz-karbonsavat használják fel és etanolos oldatban kinint alkalmaznak rezolváló ágensként, amellyel a (-)-karbonsavat tartalmazó diasztereomer só kristályosodik ki. Etanolos át kristály osítás után az anyalúgokból nyerik a (+)-karbonsavat. Az 1 369 730. sz. EK-beli és a 2 251 097. sz. NSZK- beli szabadalmi leírás szerint azonban a racém cisz- és transz-karbonsavak elegycből is ki lehet indulni. Ekkor (+)-a-fenii /3-p-toIil-etíi-aminnal, 85 %-os vizes metanolban kell a rezolválást végrehajtani és a kristályosán kiváló só a (+)-cisz- és (+)-transz-karbonsavak elegyét tartalmazza. A C. A. 87, 38 994m sz. japán szabadalmi leírás szerint a transz-2,2-dimetil-3-(2v2-diklór-vinil)-ciklopropánkarbonsavat (—)-l-dimetil-amino-l-fenil-2-metil-propán- 2-ol rezolválószerrel bontják enantiomeijeire vizes közegben, és 39 %-os termeléssel kapják meg a kristályos sóból a d-transz-izomert. Az ismert eljárásokkal tehát általában csak akkor lehet tiszta enantiomereket előállítani, ha előzőleg elvégezték a cisz- és transz-izomerek elválasztását. Ezekre az eljárásokra jellemző, hogy optikailag tiszta enantiomereket csak átkristályosítások után, vagy egyáltalán nem lehet alkalmazásukkal előállítani. A kapott enantiomerek hozamai 50—70% közötti értékek. A rczolválűshoz felhasznált rezolváló ágensek ára magas, reagáltatásuk nem megoldott. Az eljárások költségeit növelik a felhasznált oldószerek is. Hátrány az is, hogy csak az egyik antipódot nyerik ki, a másik antipód felhasználására nem történik sehol sem utalás. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy mint rezolváló ágens a (+)- vagy a (-)-N-(l-formamido-2,2,2- triklór-etil)-piperazin alkalmas a racém-transz-2,2-dimetil-3-diszubsztituált-vinil-ciklopropán-karbonsavak, illetve ezek racém cisz- és transz-izomerjeinek elegyéből transz-(+)-, vagy (-)-karbonsavak előállítására. A rezolváló ágens, előállítása pl. a 2 351 707. sz. NSZK-beli szabadalmi leírás szerint történhet. Ezt a vegyületet eddig egyáltakn nem alkalmazták rezolváló ágensként. A rezolváló ágens a ciklopropánkarbonsavak rezo!válására jó! alkalmazható különféle oldószerekben, melyek közül kiemeljük a vizet. A rezolválás során a racém-karbonsavelegyből a (+)rezolválóágens alkalmazása esetén mindig a (—)-1S, 3S- és a (-)-rezolváló ágens használata mellett mindig a (+)ÍR, 3R-karbonsav sója válik ki, azaz a (+)-rezolváló ágens a (-)-transz-, a (-)-rezolváló ágens a (+)-transzkarbonsawal képez az oldószerben rosszul oldódó, jól kristályosodó diasztereomer sót. A rezolváló ágenst nem szükséges a racemáttal ekvivalens mennyiségben alkalmazni. Előnyös, ha a racém cisz- és transzelegyből csak a megfelelő transz-enantiomerrel ekvivalens a mennyisége, vagy annál kevesebb. Ilyen esetben, ha nem vizes közegben dolgozunk, a reakcióelegybe kizárólag a racemátot és a rezolváló ágenst adagoljuk be. Vizes közegben a rezolválást lúgos pH-tartományban — előnyösen 8—8,5 pH tartományban — végezzük. Eljárhatunk úgy, hogy a racernát vizes oldatát lúggal, a rezoiválóágens vizes oldatát savval készítjük el és ezeket az oldatokat öntjük össze. A pH beállítását szükség esetén bázissal, előnyösen ammóniával végezzük. A reakcióelegyből kristályosán kiváló diasztereomer sókat szűréssel különíthetjük el. A kapott sókból az optikailag aktív savat vizes oldatban vagy szuszpenzióban ásványi savval szabadítjuk fel és vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. Az így kapott extraktumokat szárítás után bepárolva jutunk az enantiomerekhez. A diasztereomer sók kiszűrése után kapott szerves anyalúgokat bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, míg a vizes anyalúgokat köz.vetlenül ásványi savval reagáltatjuk és az előbbiek szerinti extrakcióval különítjük el az enantiomer tartalmukat. 5 10 15 20 25 20 35 '0 «5 E»0 55 Í30 65 2
