188331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-[3-(6-fluor- 1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]- 1-fenil- 2,3,8-triaza spiro 4,5] dekán-4-on és sói és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 331 2 Azokat az egereket, amelyek az apomorfln adagolása előtt is kapaszkodnak, figyelmen kívül hagyjuk a vizsgálatban. A teljesen kifejlett apomorfm által előidézett kapaszkodás esetén az állatok a ketrec falán lógnak általában mozdulatlanul, hosszabb időn keresztül. Ezzel ellentétben a csak a mozgató ideg ingerlésével kiváltott kapaszkodás csak néhány másodpercig tart. A kapaszkodás kiértékelésénél kapott pontokat egerenként összegezzük (3 értékelés alapján legfeljebb 6 pont lehet egerenként), a kontroll csoport (intraperitoucális hordozóanyag adagolás, szubkufdn apomorfin adagolás) összes pontjainak száma 100%. A lineáris regressziós analízissel kiszámítjuk 95 %-os pontossággal az EDS0 -értékeket. Az antipszihotikus hatást a 8-[3-(6-fluor-l,2-bcnzizoxazol - 3 - il) - propil] - 1 - fcnil - 1,3,8 - triazaspiro[43]dekán4-on hidroklorid és két standard vegyület EDS0-értékének feltüntetésével a II. táblázatban adjuk meg. II. táblázat Vegyület Antipszihotikus hatás EDS0 (mg/kg) 8-[3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3-il)propil]-1 -fenil -13,8-triazaspi ro[4.5 ] - dekán4-pn hidroklorid 0,10 haloperidol* (összehasonlító vegyület) . 0,11 sulpiride* (összehasonlító vegyület) 4,5 ♦Drug Dictionary, „Index Nominum 1984” (Société Suisse de Pharmacie, Zürich, 1984) Az antipszihotikus hatás elérésére a találmány szerinti 8 - (3 - (6 - fluor - 13 - benzizoxazol - 3 - il) - propil] - 1 - fenil-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekán4-on-t és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk naponta 0,01-50 mg/kg testsúly mennyiségben. A különösen előnyös hatásos mennyiség mintegy 25 mg/kg testsúly naponta. A beteg számára szükséges adagolást az egyedi eset figyelembevételével szakember állapítja meg. Az itt megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, találmányunk szempontjából nem jelentenek korlátozást. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítményeket különböző módon adagolhatjuk a betegnek, például orálisan kapszulák vagy tabletták formájában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, némely esetben intravénásán steril oldat formájában. A találmány szerinti készítmények a szabad bázison kívül, amely maga is hatásos, tartalmazhatják ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is. A savaddíciós sak alkalmazásának a célja lehet az oldékonyság növelt e, jobb krislályosíthatóság és nagyobb stabilitás. Előnyös gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, például sósavval, kénsavval vagy salétromsavval, egyértékű karbonsavakkal, például ecetsavval vagy propionsawal, kétértékű karbonsavval, például maleinsawal, fumársawal vagy oxálsawal vagy háromértékű karbonsavval, például karboxi-borostyánkősawal vagy citromsavval képzett sók. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítményeknek orálisan történő adagolása esetén a készítmény inert hígítószert vagy táplálkozásra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok zselatin kapszulába lehetnek bezárva, vagy a segédanyagokkal együtt tablettává lehetnek sajtolva. Orális alkalmazásnál a hatóanyagokat kötőanyagokkal keverhetjük össze, majd a keveréket tablettákká, kapszulákká, elixírekké, szuszpenziókká, szirupokká, ostyákká vagy rágógumikká alakítjuk. Ezek a készítmények legalább 0,5 súly% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége az adagolási formától függően változhat és így a hatóanyagtartalom adagolási egységenként 4 és mintegy 75 súly% közötti lehet. Előnyösek azok a találmány szerinti készítmények, amelyeknek egy adagolási egysége 1,0— 300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák és kapszulák a következő adalékanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, továbbá keményítőt vagy laktózt, szétbomlást elősegítő anyagot, például alginsavat vagy búzakeményítőt, síkosítóauyagot, például kolloid szilícium-dioxidot, édesítő anyagot, például szukrózt vagy szacharint, ízjavító adalékot, például borsos mentát, metil-szalicilátot vagy narancs aromát. Ha az adagolási forma kapszula, az említett anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot is, például valamilyen zsíros olajat is tartalmazhat. Egyéb adagolási formák az adagolási egység fizikai alakját módosító különböző anyagokat tartalmazhatnak, például bevonatként. A tabletták például cukorral, selakkal vagy egyéb enterális bcvonóanyaggal lehetnek bevonva. A szirupok a hatóanyag mellett édesítő anyagként szacharózt, valamint bizonyos tartósítóanyagot, festéket, színezéket és ízjavító adalékokat tartalmazhatnak. A készítményekben felhasznált anyagoknak gyógyászati szempontból tisztáknak kell lenni és az alkalmazott mennyiségben nem lehetnek toxikusak. A parenterális készítményekben a hatóanyag oldat vagy szuszpenzió formájában lehet jelen. Ezek a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag mennyisége 0,5 és mintegy 50 súly% között változhat. A készítmények hatóanyagtartalma akkora, hogy megfelelő adagolási egységet* kapjunk. A találmány szerinti parenterális adagolási egységek előnyösen 0,5- 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatok és a szuszpenziók a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítóanyagot, például injekcióknál alkalmazott vizet, sóoldatot, nem illő olajat, polietilénglikolokát, glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb szintetikus oldószert, antibakteriális szert, például benzilalkoholt vagy metil-parabént, antioxidánst, például aszkorbinsavat vagy nátriuin-hidrogéh-szulfitot, kelátképző anyagot, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puffert, például acctátokat. citrátokat vagy foszfátokat, valamint a tónust beállító anyagokat, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítmény ampullákban, 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
