188331. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-[3-(6-fluor- 1,2-benzizoxazol-3-il)-propil]- 1-fenil- 2,3,8-triaza spiro 4,5] dekán-4-on és sói és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 331 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) képletű 8-[3-(6- fluor - 1,2 - benzizoxazol - 3 - il) - propil] - 1 - fenil • l,3,8-triazaspiro[4.5]dckán4-on és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Ezek használhatók o pszihózis kezelésére, valamint fájdalomcsillapítóként önmagukban vagy egyéb, a pszihózis kezelésére alkalmas vagy fájdalomcsillapító hatású inert anyaggal összekeverve. A találmány szerinti új 8-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol- 3-il)-propil]-l-fenil-1 3,8-triazaspiro[4.5]dekán4-on-t és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a (11) kcplctű 3-(3-klór-propil)-6-fluor-l .2- benzizoxazolt a könnyen hozzáférhető (III) kcpletű 1- fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekán4-onnal kondenzáljuk a 257 698 számú amerikai egyesült államokbeli, illetve az ennek megfelelő 82103432.9 számú európai szabadalmi bejelentésben leirl szintézis szerint. A kondenzálásl úgy hajtjuk végre, hogy a (II) képletű halogenidct a (III) képletű piperidin-származékkal kezeljük savakceptor, alkálifém-halogenid és megfelelő oldószer jelenlétében. Savakceptorként például alkálifém-karbonátokat és alkálifém-hidrogén-karbonátokat, így lítium-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, lítium-hidrogénkarbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy káliumhidrogén-karbonátot alkalmazunk. Előnyös a káliumkarbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát. Az alkálifémhalogenid például nátrium-jodid, kálium-jodid. nátriumbromid vagy kálium-bromid. Előnyös a kálium-jodid. Az alkalmazott oldószer poláros, aprotikus vegyület lehet, például dimetil-formamid, dimctil-acctamid vagy hexametil-íoszfor amid. .Előnyös a dimetil-formamid. A kondenzációs reakció hőmérséklete nem nagyon kritikus. A reakciót célszerűen 50 -130 °C hőmérsékleten folytatjuk le, hogy megfelelő átalakulást érjünk cl. Előnyösen 70-110 °C hőmérsékleten dolgozunk. A (II) képletű vegyületet a 82103432.9 számú európai szabadalmi leírás szerint valamilyen (IV) általános képletű vegyület - a képletben R' jelentése kis szénatomszámú alkanoil-vagy benzoiicsoport -ciklizáiásával állítjuk elő. A találmány szerinti 8-f3-(6-fluor-l,2-benzizoxazol-3- il)-propil]-l-fenil-l,3,8-triazaspiro[4.5]dekán4-on és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik emlősöknél csökkentik a fájdalmat, így fájdalomcsillapítóként használhatók. A fájdalomcsillapító hatást egerekben a fenilpara-kinon által előidézett vonaglási vizsgálatban mutatjuk be, amely standard vizsgálati módszer [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 95, 729 (1953)]. Az 1. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti vegyület hidrokloridjának és standard fájdalomcsillapító hatású vegyület hatásosságát, melyet abban a szubkután adagban határozunk meg, amely a fenil-para-kinon által indukált vonaglást 50 %-ban csökkenti, azaz az ED50-értékben. I. táblázat Vegyület Fájdalomcsillapító hatás EDS0 (mg/kg) 8-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-1 -fenil]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekán-4-on-hidroklorid 5,7 propoxifen* 3,9 pentazocin* 13 *Drug Dictionary ,.Index Nominum 1984” (Société Suisse de Pharmacie, Zürich, 1984) A találmány szerinti 8-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3- il)-propil]-l-fenil-lr3,8-triazaspiro[4,5]dekán4-ont és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit fájdalomcsillapítóként orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk 0,01-100 mg/kg testsúly mennyiségben naponta. A különösen előnyös hatásos mennyiség naponta mintegy 2 mg/kg testsúly. A beteg számára szükséges adagolást az egyedi eset figyelembevételével szakember állapítja meg. Az itt megadott adagolási mennyiségek csak például szolgálnak, találmányunk szempontjából nem jelentenek korlátozást. A találmány szerinti 8-[3-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3- il)-propil]-l-fenil-l,3.8-.triazaspiro[4.5]dekán4-on és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói alkalmasak a pszihózis kezelésére is, mivel blokkolják emlősökben az apomorfin által indukált kapaszkodást. Az antipszichotikus hatást egereken a kapaszkodási vizsgálatban határozzuk meg. Ez a módszer hasonló a P. Protais et al. által a Phsychopharmacol. 50, 1 (1976) folyóiratban és B. Costall által az Eur. J. Pharmacol. 50, 39 (1978) folyóiratban leírt eljárásokhoz. A vizsgálatban CK-1 hím egereket (23-27 g súlyúak) standard laboratóriumi körülmények között összezárunk. Az egereket egyenként dróthálóból készített ketrecbe (4"X 4"X |0") helyezzük és egy órán át hagyjuk, hogy megszokják és megismerjék a környezetet. Ezután 1,5 mg/kg apomorfint injektálunk szubkután az egerekbe. Ez az adag minden egérben 30 percen át kapaszkodást vált ki. Az antipszihotikus hatásra vizsgált vegyülcteket az apomorfin adagolása után 30 perccel adagoljuk intraperitoneálisan 10 mg/kg szűrővizsgálati adagban. A kapaszkodás kiértékelésére háromszor pontozzuk az eredményeket, 10, 20 és 30 perccel az apomorfin beadagolása után a következő skála szerint: Kapaszkodási viselkedés Pont 4 mancs a földön (nincs kapaszkodás) 0 2 mancs a falon (ágaskodás) 1 4 mancs a falon (teljes kapaszkodás) 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
