188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
188 308 elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órán át keverjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1-6. frakciót, amelyeket 400400 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 7—10. frakciót, amelyeket 400400 mj kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott N-[a-(3-piridil)-fenadl]-dimetil-malonsav-mono-etilészter-mono-amid olaj. Analóg módon állítjuk elő az N - [» - (3 - piridil) - fenacilj - metil - malonsav - rrionoetilészter-mono-amidot (olaj), a-amino-benzil-(3-piridil)-ketonból és metil-malonsavmono-etil-észter-kloridból kiindulva, és az N - [a - (3 - piridil) - fenacil] - malonsav - mono - etilészter-mono-amidot, a-amino-benzil-(3-piridil)-ketonból és malonsav-monöetilészter-kloridból kiindulva. 13. példa 2,1 g N-[a-(3-piridil)-fenacil]-dimetü-malonsav-monoetilészter-mono-amid 40 ml foszfor-oxikloriddal készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és jégre öntjük. A kivált olajat 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot egyenként 20 ml vízzel kétszer, egyenként 20 ml In náfrium-karbonát-oldattal kétszer és végül 20 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 70g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1—5. frakciót, amelyeket 80-80 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 6-8. frakciót, amelyeket 80-80 ml kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, ekkor a 2-[4-fenil-5-(3-piridil)-oxazol-2-il]-2-metilpropionsav-etil-észter kristályossá válik. Olvadáspont: 70-71 °C. Analóg módon állítjuk elő a 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - propionsav-etil-észtert, N - [a - (3 - piridil) - fenacil] - metil - malonsav - monoetilészter-mono-amidból kiindulva és a 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - ecetsavetil-észtert, op.: 70—71 °C. N [a - (3 - piridil) - fenacil] - malonsav - mono - etilészter-mono-amidból kiindulva. Az a-amino-benzil -(3-piridil )-ketont a következőképpen állíthatjuk elő. 10,8 g benzil-(3-piridil)-ketont 40 ml piridinnel és 8 g hidroxil-amin-hidroklorid 15 ml piridinnel készített oldatával 6 órán át keverünk 100 C-on. A reakcióelegyet jég és víz keverékére öntjük és 15 percig utánkeverjük. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. A kapott benzil-(3-piridil)-ketonoxim 122—126 °C-on olvad. 8,5 g benzi!-(3-piridil)-keton-oxim 20 ml piridinnel készített és — lO°C-on kevert oldatához 5 perc alatt bozzácsöpögtetjük 7,7 g p-toluolszulfoklorid 15 ml piridinnel készített oldatát. A reakcióelegyet 24 órán át jégszekrényben tároljuk, majd jég és víz keverékére öntjük. Néhány keverés és eldörzsölés után a kivált olaj kristályokká dermed, ezeket leszívatjuk, vízzel mossuk és nagyvákuumban szárítjuk. A kapott bcnzil-(3-piridil)keton-oxim-p-toluolszulfonsav-észter további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciókban. 5 11,6 g nyers bcnzil-(3-piridil)-keton-oxim-p-toluolszulfonsav-észtert 90 ml abszolút etanolban szuszpendálunk. Ezután 0 °C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 3,7 g kálium-terc-butilát 30 ml vízmentes etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on kever- 10 jük. A szuszpenziót leszívatjuk és a szűrletet, amely a kívánt a-amino-benzil-(3-piridil)-ketont tartalmazza, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 15 14. példa 5% 2-[4-feniI-5-(l-oxido-3-piridil)-oxazol-2-il]-2-rnetilpropionsav-etil-észtert tartalmazó kenőcsöt a következőképpen állíthatunk elő: 20 összetétel: hatóanyag 5,0% vazelin 45,0% paraffinolaj 19,6% cetil-alkohol 5,0% méhviasz 5,0% szorbitán-szcszkvioleát 5,0 % p-hidroxi-benzoesav-észter 0,2 % víz (aqua demineralisata) ad 100,0 % A zsiradékokat és az emulgcátorokat összeolvasztjuk. A konzerválószert vízben oldjuk és az oldatot a zsiradékolvadékban magasabb hőmérsékleten emulgeáljuk. Kihűlés után a hatóanyag szuszpenzióját a zsiradék-olvadék egy részében az emulzióba bedolgozzuk. 15. példa 10 % 2-[4-fenil-5-(3-piridil)-oxazol-2-il]-2-metil-propionsav-etil-észtert tartalmazó krémet a következőképpen állíthatunk elő: összetétel: 45 hatóanyag 10,0% izopropil-palmitát 8,0 % cetil-palmitát 1,5 % szilikonolaj 100 0,5 % 50 szorbitán-monosztearát 3,0% poliszorbát 60 3,5 % 1,2-propilén-glikol PH 20,0% akrilsav-polimerizátum 0,5 % trietanol-amin 0,7 % 55 víz (aqua demineralisata) ad 100,0% Az akrilsav-polimerizátumot szuszpendáljuk az ásványi sóktól mentesített víz és az 1,2-propilén-glikol elegyében. Ezután keverés közben hozzáadjuk a trietanol- 60 amint, miáltal nyákot kapunk. Izopropil-palmitát, cetilpalmitát, szilikonolaj, szorbitán-monosztearát és poliszorbát keverékét körülbelül 75 °C-ra melegítjük és keverés közben bedolgozzuk az ugyancsak körülbelül 75 C- ra felmelegített nyákba. A szobahőmérsékletre lehűtött 65 krém-alapanyagot a hatóanyaggal készített koncentráló
