188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 308 2 a hatóanyagot oldjuk vagy szuszpendáljuk az alapban, vagy amennyiben szükséges, ennek egy részében. A hatóanyagnak oldat alakjában való feldolgozása esetén ezt az emulgeálás előtt rendszerint a két fázis egyikében oldjuk; szuszpenzióként való feldolgozásnál az emulgeálás után az alap egy részével összekeverjük és ezt követően a készítmény többi részéhez adjuk. Az alábbiakban példák kapcsán ismertetjük a fentiekben leírt találmányt; a példák azonban semmilyen tekintetben nem korlátozzák a találmányunk szerinti megoldást. A hőmérsékleti adatok Celsius-fokokra vonatkoznak. 1. példa 39,0 g (frissen desztillált) l-fenil-2-(3-piridil)-glioxál 500 ml metanollal készített oldatához keverés közben 0 °C-on 5 óra alatt részletekben 2,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. A hozzáadás befejezése után a keveréket 0 °C-on még 2 órán át keverjük, 0 °C-on 15 órán át állni hagyjuk, majd ezt követően 200 ml 2n hidrogén-kloridoldattal elegyítjük. A szuszpenziót csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot jéggel összekeverjük és 2n nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A vizes szuszpenziót 200-200 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos oldatokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 40°C-on csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradt barna olajat 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az 1. és 2. frakció, amelyeket 1000-1000 ml toluol-etil-acetát-eleggyel (1:1) eluáltunk, a kiindulási anyagot [az l-fenil-2-(3-piridil)-glioxált] tartalmazza. A 3. és 4, frakciót, amelyeket 1000-1000 ml toluol-etilacetát-eleggyel (1:1) eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éter-petroléter-elegyből kristályosítjuk. Az a-hidroxi-benzil-(3- piridil)-keton 109-111 °C-on olvad. Az 5. és 6. frakciót, amelyeket 1000-1000 ml toluol-etil-acetát-eleggyel (1:1) eluáltunk, eldobjuk. A 7—14. frakciót, amelyet 1000- -1000 ml toluol-etil-acetát-eleggyel (40:60) eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éter-petroléter-elegyből kristályosítjuk. A kapott a-hidroxi-fenil-[(3-piridil)-metil]-keton 93- 95 °C-on olvad. 2. példa 6,0 g a-hidroxi-fenil-[(3-piridil)-metil]-keton és 1 ml trietil-amin keverékét 80 ml vízmentes benzolban keverés és nitrogéngáz bevezetése közben 10 °C-on 20 perc alatt 6,0 g dimetil-malonsav-mono-etilészter-klorid 30 ml vízmentes benzollal készített oldatával elegyítjük, 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 30 ml etil-acetáttal és 90 ml vízzel elegyítjük, majd szobahőmérsékleten még 1 órán át keverjük. A vizes fázist elkülönítjük és 20-20 ml etil-acetáttal kétszer mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal, 30 ml 2n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott olajat 200 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az 1. és 2. frakciót, amelyeket 200-200 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 3—9. frak'iót, amelyeket kloroform-metanol-elcggyel (99:1) eluá'tunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot, a dimetil-malon-sav-monoetilészter-[a-benzoil-(3-piridil)-metil]-észtert olaj alakjában kapjuk. Analóg módon állítjuk elő a metil - malonsav - mono - etilészter - [a - benzoil - (3 - piridil)-metil]-észtert (olaj), a hidroxi-fenil-[(3-piridil)-metiI]-ketonból és metilmalcnsav-mono-etilészter-kloridból kiindulva, továbbá a malonsav-mono-etilészter-[a-benzoil-(3-piridil)-metil]észtert (olaj), ahidroxi-fenil-[(3-piridil)-metil]-ketoriból és malonsav-mono-etilészter-kloridból kiindulva. 3. példa 3 1 g dimetil-malonsav-mono-etilészter-[a-benzoil-(3- piridil)-metil]-észter, 2,4 g ammónium-acetát és 24 ml jégecet keverékét 140 °C-os fürdőhőmérsékletcn 2 órán át kiverünk. A reakcióelcgyct lehűtjük, 100 ml jeges vízre öntjük és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8-as pH-értékre állítjuk be. Ezután 70-70 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk és az etil-acetátos extraktumokat 20-20 ml vízzel kétszer mossuk. Az egyesíted szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot '00 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1-7. frakciót, amelyeket 100-100 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 8. és 9. frakciót, amelyeket 100-100 ml klon formmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat petroléterrel eldörzsöljük. A kivált kristályokat leszűrjük és hidej petroléterrel utánmossuk. A kapott 2-[4-fenil-5-(3- piridd)-oxazol-2-il]-2-metil-propionsav-etil észter 70- 71 °(’-on olvad. Analóg módon állítjuk elő a / 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridii) - oxazol - 2 - il] - propionsav-etil-észtert (V képlet), NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-ó'); 7.87 (dt, H-4'); 7,64 (m, H-2", 6"); 7,35 7,45 (egyéb aromás H); 7,18 (dd, H-5'); 4,03 (q, CH-CH3); 1,70 (d, CH3CH), mctil - malonsav - mono - etilészter - [a - benzoil - (3 - piridi:)-meti!]-észterből kiindulva, továbbá a 2 [4 - feni! - 5 - (3 - piridii) - oxazol - 2 - il] - ecetsavetil-éíztert, NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-6'); 7.87 (dt, H-4'); 7,64 (m, H-2", 6 );'7,35-7,45 (egyéb aromás H); 7,18 (dd, H-5'); 3,92 (s, CH2CO), Op.: 70- 71 °C m: lonsav - mono - etilészter - [a -benzoil - (3 - piridil)metil -észterből kiindulva. 4. példa 1,6 g 2-[4-fenil-5-(3-piridil)-oxazol-2-il]-2-metil-propionsa'-etil-észter 20 ml nietilén-kloriddal alkotott oldatát 0°C-on, keverés közben, cseppenként elegyítjük 1,0 g m-klór-perbenzoesav 20 ml rnetilén-kloriddal képzett oldatával. A reakcióelegyet 0 °C-on két órán át kc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
