188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 308 2 verjük, 0,1 g m-klór-perbenzoesawaj ismét összekeverjük és 30 percig 0°C-on keverjük. A reakcióelegyet 10-10 ml 2n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott olajat 40 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az 1—3. frakciót, amelyeket 50-50 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 4—11. frakciót, amelyeket 50-50 ml kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékként a 2-[4-fenil-5-(l-oxido-3-piridil)-oxazol-2-ilJ-2-metil-propionsav-etil-észtert kapjuk. NMR (CDCI3): 839 (t, H-2'); 8,03 (dt, H-6'); 7,10 (dd, H-5j; 7,2-7,6 (m, egyéb aromás H); 1,65 (s, gém. CH3),Op.: 73-75 °C. Analóg módon állítjuk elő a 2 - [4 - fenil -5 - (1 - oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - il] propionsav-etil-észtert (olaj), 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - pjridil) - oxazol - 2 - il] - propionsav-etil-észterből kiindulva, továbbá a 2 - [4 - fenil - 5 - (1 - oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - il]-ecetsav-etil-észtert (olaj), 2 - [4 - feniJ - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - ecetsavetil-észterből kiindulva. 5. példa 2,1 g 2-[4-fenil-5-(l-oxido-3-piridil)-oxazol-2-il]-2- metil-propionsav-etil-észter 10 ml metanollal készített oldatát keverés közben 7,2 ml In nátrium-hidroxidoldattal elegyítjük. Az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist elkülönítjük és 2n hidrogén-klorid-oldattal pontosan 4,0 pH-értékre állítjuk. A szuszpenzjót 0 °C-on 5 percig keverjük és leszűrjük. A kapott 2-[4-fenil-(5-loxido-3-piridil)-oxazo!-2-il]-2-metil-propionsav 136— 137 °C-on olvad. Analóg módon állítjuk elő a 2 - [4 - fenil - 5 - (1 oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - i!]-propionsavat 2 - [4 - fenil - 5 - (1 - oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - ilj-propionsav-etil-észterből és a 2-|4-fenil-5-(l-oxido-3-piridil)-oxazol-2-il]-ecetsavat 2 - [4 - fenil - 5 - (1 - oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - ilj-ecetsav-etil-észterből kiindulva, továbbá a 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 - metilpropionsavat, op.: 111-112 °C (metanolból), 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 metilpropionsav-etil-észterből kiindulva. 6 6. példa 11,3 g a-oximo-benzil-(3-piridil)-keton és 12,2 g 2- (a,a - dimetil - etoxi - karbonil - metil) -4,4,6 - trimetil-2.3,5,6-tctrabidro-l ,3-oxazol 300 ml jégecettel alkotott szuszpenziójába hűtés nélkül, alapos keverés közben sósavgázt vezetünk. Ennek során a hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik és átlátszó oldat keletkezik. Az oldatba 115°C-on 30 percen keresztül sósavgázt vezetünk, ezután az oldatot 15 órán át 115 °C-on melegítjük, lehűtjük és csökkentett nyomáson 50 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a kivált kristályokat 300 ml etil-acetát-metilén-kloridelegyben (1:1) oldjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metanol-éterelegyből kristályosítjuk. A kapott 2 [4-feni 1 -5-(3-piridil)(3-oxido-oxazol)-2-il]-2-meti!-propionsav-etil-észter 195— 210 °C-on olvad. Analóg módon állítjuk elő a 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - (3 - oxido - oxazol) - 2 - iI]-propionsav-etil -észtert, a-0XÍmo-benzil-(3-piridil)-ketonból és 2-(a-metil-etoxikarbonil - metil) - 4,4,6-trimetil - 23,5.6 - tetrahidro -13-oxazinból kiindulva és a 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - (3 - oxido - oxazol) - 2 - il]-ecetsav-etil-észtert, a-oximo-benzil-(3-piridi!)-ketonból és 2-(etoxi-karbonil - metil) - 4,4,6 - trimetii - 2,3,5,6 - tetrahidro -1 3* oxazinból kiindulva. 7. példa 1,2 g 2-[4-fenil-5-(3-piridil)-(3-oxido-oxazol)-2-il]-2- metii-propionsav-etil-észter 10 ml jégecettel készített oldatát 10°C-on, keverés alkalmazásával, részletekben 1,2 g cinkporral keverjük össze A hozzáadás befejezése után még 0,05 ml tömény hidrogén-klorid-oldafot adunk a reakcióelegyhez, majd 1 órán keresztül 90 °C-on melegítjük, lehűtjük, szűrjük és 5 ml jégccette! utánmossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 50°C-on szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot vizes, tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szuszpenziót 30-30 ml ctil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szül fát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1-5. frakciót, amelyeket 50-50 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 6-9. frakciót, amelyeket 50-50 ml kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradék petrolétcrrel való eldörzsölésc után kristályossá válik. A kapott 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridilj - oxazol - 2 - il] - 2 - metU- propionsav-etil-észter 70-71 C-on olvad. 8. példa 3,6 g a-bróm-benzil-(3-piridil)-keton, 1,7 g dimetilmalonsav-mono-etilészter-mono-amid és 1,3 g kollidin keverékét 100 ml xilolban 15 órán át melegítjük 120— 130 °C-on, ennek során a keletkezett vizet vízválasztóval elkülönítjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml vízzel és tömény ammónium-hidroxid-oldattal összekeverjük, majd 4040 ml etil-acetátta! háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos-oldatot 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szül fát felett szárítjuk és csökkentett nyomá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
