188308. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált oxazol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 308 2 oil-(3-piridiI-metil)]-észtert (olaj) 40 ml jégecetben oldjuk, hozzáadunk 4,1 g ammónium-acetátot és a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át 140 °C-os fürdőhőmérsékleten melegítjük. Ezt követően lehűtjük, 150 ml jeges vízre öntjük és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal 8,0-as pH-értékre állítjuk be. Ezután 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk és az etil-acetátos extraktumokat 20-20 ml vízzel hétszer mossuk- Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1—5. frakciót, amelyeket 150-150 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 6—9. frakciót, amelyeket 150-150 ml kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként a 2-[4-fenil-5-(3-piridil)oxazol-2-il]-2-metil-l-etoxí-propánt kapjuk olaj alakjában. 21. példa 2,0 g 2-[4-feniI-5-(3-piridjl)-oxazol-2-il]-2-metil-letoxi-propán 40 ml acetonnal és 12 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben részletekben addig elegyítjük kálium-permanganáttal, míg elszíntelenedés már nem észlelhető. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 1470 Pa nyomáson 50 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot összekeverjük 15 ml jeges vízzel és etil-açetâttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 70 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1-3. frakciót, amelyeket 50-50 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 4-8. frakciót, amelyeket 50-50 mi kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot hideg petroléterrel eldörzsöljük, éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük. A kapott 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 - metil - propionsav-etil-észter 70—71 °C-on olvad. 22. példa 1,0 g 2-[4-fenil-5-(3-piridil)-oxazol-2-il]-2-metil-propionsav, 0,6 g trietilénglikol-monometil-éter és 40 mg 4- dimetil-amino-piridin 30 ml metilén-kloriddal alkotott oldatának keverékét szobahőmérsékleten alapos keverés és nitrogéngáz bevezetése közben 0,7 g diciklohexilkarbodiimiddel elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, hozzáadunk 40 mi toluolt és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos oldatot 5 ml 0,ln nátriumkarbonát-oldattal és 5 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként olaj alakjában a 2-[4-fenil-5-(3- piridil) - oxazol - 2 - U] - 2 - metil - propionsav - 2 - [2 - (2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etil-észtert kapjuk, NMR (CDCI3): 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-6'); 7,87 (dt, H-4'), 7,64 (m, H-2", 6"); 7,35-7,45 (egyéb aromás H); 7,18 (dd, H-5'), 1,75 (s, gém. CH3). Analóg módon állítjuk elő a 2 - [4 - fenil - 5 - (1 - oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 - metil - propionsav - 2 - (2 - (2 - metoxi - etoxi) - etoxi]-etil-észtert (olaj), NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'); 8,03 (dt, H-6'); 7,10 (dd, H-5'); 7,2—7,6 (m, egyéb aromás H); 1,65 (s, gém. CH3) és a 2 - [4 - fenil - 5 - (1 - oxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 - metil - propionsav - 2 - [2 - (2 - hidroxi - etoxi) - etoxij-etil-észtert (olaj), NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'); 8,03 (dt, H-6'); 7,10 (dd, H-5'); 7,2—7,6 (m, egyéb aromás H); 1,65 (s, gém. CH3), 2 - [4 - fenil - 5 - 1 - oxido - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il]-2-metil-propionsavból és trietilénglikol-monometiléterből, illetve trietilénglikolból kiindulva, továbbá a 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 - metilpropionsav-2-[2-f2-hidroxi-etoxi)ctoxi]-etil-észtert (olaj), NMR (CDC13): 8,85 (s, br, H-2'); 8,56 (d, br, H-6*); 7,87 (dt, H-4'); 7,64 (m, H-2", 6"); 7,35-7,45 (egyéb aromás H); 7,18 (dd, H-5'); ! ,75 (s, gém. CH3), 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - il] - 2 - metilpropionsavból és trietilénglikolból kiindulva. 23. példa 1,43 g dietiléngiikol-monokiórhidrin 6 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készített oldatát 50-60 °C-on keverés közben 3,46 g 2-[4-fenil-5-(3-I-oxido-piridil)oxazol-2-il]-2-metil-propionsav-nátriumsóval keverjük össze. A reakcióelegyet 4 órán át 100°C-on keverjük, lehűtjük és 50 ml jeges vízre öntjük. A kivált olajat 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 20 ml vízzel, 20 ml 2n kálium-hidrogén karbonát-oldattal, majd újból 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1-3. frakciót, amelyeket 80-80 ml kloroformmal eluáltunk, eldobjuk. A 4-6. frakciót, amelyeket 80-80 ml kloroformmal eluáltunk, egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Maradékként olaj alakjában a 2-|4-fenil-5-(loxido - 3 - piridil) - oxazol - 2 - ilj - 2 - metil - propionsav-2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-észtert kapjuk. NMR (CDC13): 8,39 (t, H-2'); 8,03 (dt, H-6'); 7,10 (dd, H-5'); 7,2-7,6 (m, egyéb aromás H); 1,65 (s, gcm. CH3). Analóg módon állítjuk elő a 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - ilj - 2 - metilpropionsav-2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-észtert (olaj), NMR (CDC13): 8,85 fs, br. H-2'); 8,56 (d, br, H-6'); 7,87 (dt, H-4'); 7,64 (m, H-2", 6"); 7,35-7,45 (m, egyéb aromás H); 7,18 (dd, H-5'); 1,75 (s, gcm. C1I3), 2 - [4 - fenil - 5 - (3 - piridil) - oxazol - 2 - ilj - 2 - metilpropionsav-nátriumsóból és dietilénglikol-monoklórhidrinbői kiindulva. A kitermelés — valamennyi példát tekintve - kb. 40 %-os és kb. 90 % közötti és tovább javítható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
