188282. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil- 5-hidroxi- 1,4-naftokinonok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 282 2 1,4-naftokinon 10-3 mol/1 koncentrációról in vitro 87%-os prosztaglandin-szintetáz gátlást mutat. Az érték meghatározása J. Baumann, F. V. Bruchhausen, és G. Wurm: Naunym-Schiedeberg’s Arch. Pharmacol. 307, 73 (1979) és J. Baumann, G. Wurm és F. V. Bruchhausen: Arch. Pharm. (Weinheim) 313, 330 (1980) szerint történt. A homológ vegyületek esetében, ahol csak a 2-es helyzetű alkilcsoport hosszában van különbség, szintén ilyen kiváló hatás várható. Ily módon a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállitott gyógyászati készítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és a szokásos, farmakológiailag elviselhető hordozóanyagokat és/vagy hígítószereket tartalmazzák. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények például orálisan adagolhatok tabletta, drazsé vagy oldat formájában, valamint injekcióoldatok és kúpok formájában állíthatók elő. Az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk a találmány részleteit. Az 1-4. példák a 2-etil-hidroxi-1,4-naftokinon előállítására szolgáló eljárásváltozatokat szemléltetik. Az 5. illetve 6. példában az l-hidroxi-2-acetil-5- -metoxi-naftalin illetve l-acetoxi-5-metoxi-naftalin kiindulási anyagok előállíását írjuk le. A többi vegyületet a találmány szerint analóg állíthatjuk elő. 1. példa 10,8 g (0,05 mól) l-hidroxi-2-acetil-5-metoxi-naftalint először 6,0 g (0,06 mól) trietilamin és 6,5 g (0,06 mól) klórhangyasav-etilészter 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával reagáltatunk 0°C-on. 1 óra múlva az elegyet leszűrjük és a szűrletet 10 °C-on 7,9 g (0,2 mól) nátrium-bórhidrid 100 ml vízzel alkotott oldatával elegyítjük. 2 óra múlva az elegyet sósavval megsavanyítjuk és a csapadékot vízzel mossuk, majd szárítjuk. 1-Hidroxi-2-etil-5-metoxi-naftalint kapunk színtelen tűk formájában. Termelés: 85-90%, op.: 85-86 °C (etanolból). 2. 1,01 g (0,005 mól), az 1. pont szerint előállított l-hidroxi-2-etil-5-metoxi-naftalin 50 ml metanollal készített oldatát 3 g (0,011 mól) kálium-nitrozodiszulfonát 250 ml vízzel és 50 ml 1/6 mól kálium-dihidrogénfoszfát oldatával elegyítjük. 2 óra múlva a reakcióterméket kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk (a továbbiakban nátrium-szulfáton vízmentes nátrium-szulfátot értünk) és a maradékot 70 *C-on és 13,3 Pa nyomáson szublimáljuk. 2-Etil-5-metoxi-1,4-naftokinont kapunk sárga tűk formájában. Termelés: 60-70%, op.: 83-85 *C. 3. 1 g, a 2. pont szerint előállított 2-etil-5-metoxi-l,4-naftokinont és 3 g alumínium-trikloridot 2 óráig keverünk 20 °C-on 100 ml metilén-kloridban, majd 200 ml jegesvízzel elegyítjük. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és a mardékot 40 ”C-on j3,3 Pa nyomáson szublimáljuk. A kívánt 2-etil-5-hidroxi-1,4-naftokinont sárga tűk formájában kapjuk. Termelés: 65-70%, op.: 97 “C. 2. példa 1. Az 1. példa 1. lépése szerint l-hidroxi-2-etil-5- -metoxi naftalint állítunk elő. 2. 3 g l-hidroxi-2-etil-5-metoxi-naftalint 20 ml metilén-kloridban - 10 °C-on 25 g bórtribromiddal elegyítünk, majd jégszekrény hőmérsékleten tartjuk az elegyet. 12 óra múlva a reagenst: és az oldószert 20 °C-on ledesztilláljuk, a maradékot jegesvízzel elegyítjük és a reakcióterméket kloroformmal extraháljuk. Ily módon l,5-dihidroxi-2-etil-naftalint kapunk színtelen tűk formájában. Termelés: 80-85%, op.: 166-167 °C. 3. 0,94 g (0,005 mól) l,5-dihidroxi-2-etil-naftalint az 1. példa 2. lépése szerint kálium-nitrozodiszulfonát alkalmazásával oxidálunk. A kloroformfázis körülbelül 10% 5-hidroxi-6-etil-1,4-naftokinon izomert tartalmaz pirosasbarna tűk formájában, melyek 65-67 °C-on olvadnak és amelyeket kromatográfiásan kovasav oszlopon benzollal választunk el a kívánt 2-etil-5-hidroxi-l,4-naftokinontól. A kapott végtermék azonos az 1. példa szerint kapott termékkel. 3. példa 1. Az 1. példa 1. lépése szerint l-hidroxi-2-etil-5- -metoxi-naftalint állítunk elő. 2. 3 g l-hidroxi-2-etil-5-metoxi-naftalint és 0,3 g metilénkéket 1000 ml metanolban oldunk. Az oldatot 12 óráig 4 wolframlámpával (lámpánként 300 W) 15 “C-on oxigén átvezetése közben sugárzunk be. A metanol leszívatása után a képződött 2-etiI-5-metoxi-l,4-naftokinont 200 ml metilénkloridban vesszük fel. 3. A 2. pont szerint kapott oldatot 7,5 g alumínium-trikloriddal elegyítjük és 2 óráig 20 *C-on keverjük. Ezután 400 ml jegesvízzel elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, a maradékot benzolban felvesszük és benzollal kovasavgélen kromatografáljuk. A sárga színű eluátumot Iwpároljuk és 40 °C-on 13,3 Pa nyomáson szublimáljuk. 2-Etil-5- hidroxi-l,4-naftokinont kapunk sárgás tűk formájában. Termelés: 50%. A vegyület az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 4. példa A 2. példa 2^,pontja szerint l,5-dihidroxi-2-etil-naftalint állítunk elő. 2. 0,94 g (0,005 mól) l,5-dihidröxi-2-etil-naftalint a 3. példa 2. lépése szerint fotooxidálunk. Az elegy a kívánt 2-etil-5-hidroxi-1,4-naftokinon mellett körülbelül 20% izomer 5-hidroxi-6-etil-l,4- -naftokinont is tartalmaz (pirosasbarna tűk, op.: 65-67 ’C), melyet kovasavgélen benzollal választunk el. Az így tisztított 2-etil-5-hidroxi-1,4-nafto-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
