188278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aril-4-piperidinil-karbinolok előállítására
1 188 278 2- a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - dehidratálunk, (3) egy (Ha) és egy (Ilb) általános képletü vegyületet - a képletekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti - így kapott elegyét n-butil-lítiummal reagálta tjük, majd a kapott lítiumozott származékot valamely R5COR6 általános képletü ketonnal - a képletben R5 és Rö jelentése a fenti - továbbreagáltatjuk, és végül (4) egy így kapott (Illa) és/vagy (Illb) általános képletü oxa-azabiciklooktán-származékot - a képletben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti - redukálunk. A következőkben az (1)—(4) lépéseket közelebbről ismertetjük. (1) lépés - az (I) általános képletü vegyületek előállítása Az R4Br általános képletü vegyületek lítiummal végzett reagáltatását - 100 °C és + 50 ’C közötti hőmérsékleten éter típusú oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. A lítium bevitelére olyan ismert reagenseket használhatunk, mint például az n-butil-lítium, metil-lítium, szek-butil-litium vagy terc-butil-lítium. Miként szakember számára jól ismert, az alkil-lítium-származékok helyett használhatunk magnéziumtartalmú Grignard-reagenseket is, amikor köztitermékként organomagnéziumvegyületeket kapunk. Ugyancsak jól ismert szakember számára például Gschwend és Rodriguez „Organic Reactions” c. könyvsorozatának 26. kötetéből, hogy egyes R4H általános képletü vegyületek - a képletben R4 jelentése a fenti - közvetlenül lítiumozhatók, vagyis nincs szükség az R4Br köztitermékeken át történő lítiumozásra. Az alkil-lítium-vegyületekkel együtt tetrametil-etilén-diamin használható. A közveltenül lítiumozható vegyületek közé tartoznak az alkoxi-benzolok (ezeknél a lítiumatom az alkoxi-helyettesítőhöz képest orto-helyzetü hidrogénatom helyére lép), a pirrol és az 5-alkil-tiofének (ezeknél a lítiumatom a 2-helyzetű hidrogénatom helyére lép). Az (I) általános képletü vegyületek előállításának második lépésében az organolítium- vagy organomagnézium-vegyületet valamely (IX) általános képletü piperidinon-származékkal oldószer távollétében vagy éter-típusú oldószerben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk -70 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten. (2) lépés - a (II) általános képletü vegyületek előállítása Az (I) általános képletü vegyületek (II) általános képletü vegyületekké történő dehidratálását katalizátor, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, metán-szulfonsav és foszfor-pentoxid keveréke, trifluor-ecetsav vagy egy aril-szulfonsav jelenlétében, oldószerben (például egy aromás szénhidrogénben) vagy oldószer távollétében hajthatjuk végre. Az R\ R2, R3 és R4 helyettesítők jellegétől függően a dehidratálást 0 "C és 200 °C közötti hőmérséklettartományban a legalkalmasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A dehidratálást követően a savas katalizátort semlegesítjük és az aminsót a megfelelő szabad (II) általános képletü aminná alakítjuk. (3) lépés - a (III) általános képletü vegyületek előállítása A (III) általános képletü vegyületekbe a fémbevitelt ugyanúgy végezzük, ahogy az (I) általános képletű vegyületek előállításánál ezt leírtuk. A lítiumozást - 70 °C és + 70 'C közötti, előnyösen - 20 °C és - 10 °C közötti hőmérsékleten végezzük, nedvesség és oxigén kizárásával. Az így kapott és oldatban lévő fémsót ezután az említett R5COR6 általános képletü ketonok valamelyikével reagáltatjuk étertípusú oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban -100 °C és + 50 'C közötti hőmérsékleten. Az így kapott lítium- vagy magnéziumsó hidrolizálásával kapjuk a (III) általános képletű vegyületeket. (4) lépés - a (IV) általános képletü végtermékek előállítása A (IV) általános képletü vegyületeket a (III) általános képletü vegyületek redukálásával állítjuk elő. A redukálást bór-hidrid típusú reagensekkel, például nátrium-bór-hidriddel egy alkoholban vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel egy alkohol és ecetsav elegyében, vagy pedig katalitikus hidrogénezéssel, például palládiumkatalizátort használva ecetsavban vagy alkohol-típusú oldószerben ásványi sav jelenlétében hajtjuk végre. A fentiekben ismertetett lépések bármelyikében használhatunk olyan kiindulási anyagokat, illetve köztitermékeket, amelyeknél azN-helyettesítő benzilcsoport. Ilyenkor a végtermék (IV) általános képletü vegyületeknél is R1 jelentése benzilcsoport. Az ilyen (IV) általános képletü vegyületek ugyanakkor értékes köztitermékek is, mert katalitikus hidrogenolizissel, egy palládiumkatalizátort használva ecetsavban mint oldószerben R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületekké alakíthatók. Az utóbbiak azután egy megfelelő alkil- vagy cikloalkil-halogeniddel R1 helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot hordozó (IV) általános képletü vegyületekké alkilezhetők. Egyes R1 csoportok bevihetők továbbá olyan alternatív módszerrel is, hogy az Rl helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletü vegyületeket először egy olyan acil-kloriddal acilezzük, amelynek acilcsoportj a redukálással a bevinni kívánt R1 csoportnak felel meg. Az acilezéssel kapott amidot ezután egy hidrid típusú redukálószerrel, például bór-hidriddel vagy lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk, egy megfelelő (IV) általános képletü vegyületet kapva. A gyógyászatiig elfogadható sók előállításához felhasználható savakra példaképpen megemlíthetjük a sósavat, a kénsavat, a foszforsavat és a maleinsavat. Az ilyen sók használata különösen akkor ílőnyös, ha a szabad bázis olaj formájú. A (IV) általános képletü vegyületek sói ugyanakkor a tárolás során stabilabbak, illetve orálisan jobban abszorbeálhatok lehetnek, mint a szabad bázisok. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A kiviteli példákban ismertetett vegyületekröl összefoglaló áttekintést adunk az 1. táblázatban. A táblázatban és a példákban használt rövidítések a következők: ,Me” = metilcsoport, „Et” = etilcsoport, „Ph" = rendcsoport, „PhCH2” = benzilcsoport és „Cp” = ciklopentilcsoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
