188278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aril-4-piperidinil-karbinolok előállítására
1 188 278 2 kát, például propilénglikolt vagy polietilénglikolt használhatunk. A parenterális beadásra alkalmas oldatok előnyösen a hatóanyagot vízoldható só formájában tartalmazzák, továbbá tartalmaznak stabilizáló ágenseket és szükséges esetben pufferoló anyagokat. Stabilizáló ágensként célszerű antioxidánsok, például nátrium-hidrogén-szulfit, nátriumszulfit vagy aszkorbinsav, illetve ezek kombinációi alkalmazása. Hasznosíthatjuk továbbá a citromsavat és sóit, valamint az etiléndiamin-tetraecetsav nátriumsóit. A parenterális beadásra alkalmas oldatok tartalmazhatnak továbbá konzerválószereket, például benzalkónium-kloridot, metil- és/vagy propil-parabént és klór-butanolt. A kúpok a hatóanyagot egy alkalmas oleagén vagy vízoldható bázisban tartalmazzák. Az előbbiekhez tartoznak a kakaóvaj és más, hasonló tulajdonságú zsiradékok, míg az utóbbihoz a polietilénglikolok. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben alkalmazható gyógyászati hordozóanyagokkal kapcsolatos általános kézikönyv Martin, E. W. „Remington’s Pharmaceutical Sciences” c. könyve. A hasznosítható gyógyászati készítményekre az alábbiakban adunk néhány receptúrát. Kapszula (kemény) Kemény kapszulák állíthatók elő, ha szokásos kétrészes kemény zselatinkapszulákba szokásos kapszulázó berendezéssel a következő komponenseket tartalmazó keveréket töltünk: hatóanyag 1 mg laktóz 125 mg talkum 12 mg magnézium-sztearát 3 mg Kapszula (lágy) A hatóanyag szójababoldattal alkotott keverékét kényszeríöketű szivattyúval zselatinba injektáljuk, amikor 5 mg hatóanyagot tartalmazó lágy zselatinkapszulákat kapunk. A kapszulákat ezután petroléterrel mossuk és végül szárítjuk. Tabletta Hagyományos módon olyan tablettákat állíthatunk elő, amelyek mindegyike a következő komponenseket tartalmazza: hatóanyag porlasztásos szárítással 1 mg kapott laktóz 150 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg magnézium-sztearát 3 mg Parenterális kompozíció Intramuszkuláris beadásra alkalmas parenterális kompozíció állítható elő úgy, hogy milliliterenként a következő komponenseket tartalmazza (a megadott százalékos értékek súlyszázalékos értékek): hatóanyag 1 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 0,75% Polysorbate 80 0,04% benzilalkohol 0,9% nátrium-klorid 0,9% injektálásra alkalmas víz ° 1 ml-hez Szuszpenzió Orális beadásra alkalmas vizes szuszpenzió állítható elő úgy, hogy 5 ml-nyi mennyisége súly%-ban megadva a következő komponenseket tartalmazza: hatóanyag 5 mg metil-cellulóz 5% karboxi-metil-cellulóz 5% szirup 30% Polysorbate 80 0,2% nátrium-szacharinát 2 mg meggyíz 0,1% nátrium-benzoát 5 mg víz 5 ml-hez szükséges mennyiség A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antidepresszáns hatásának megállapítására és összehasonlítására alkalmas ismert, ugyanakkor az emberen mutatott hatékonysággal jó korrelációban levő módszer az egereken tetrabenazine-nal kiváltott szedálás és depresszió gátlása. A vonatkozó módszert Everett ismerteti „The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs” c. című cikkében, amely a Garattini, S. és Dukes, M. N. G. szerkesztésében 1967- ben megjelent „Antidepressant Drugs (Proceedings of the First International Slymposium)” c. könyv 164-167. oldalain olvasható. 10-10 Carworth CT^S törzsbeli, 18-21 g súlyú nőstény egerekből álló csoportokat 1,5 órán át éheztetünk, majd az antagonista hatású vegyületeket intubáljuk 0, 1, 3, 9, 27 és 81 mg/kg orális dózisokban, a beadáshoz hordozóközegként 0,20 ml 1%-os Methocel-oldatot (metil-cellulóz oldatát) használva. Az egereknek 30 perccel később tetrabenazine-metánszulfonátot adunk be 32 mg/kg dózisban intraperitoneálisan, a beadást 0,20 ml 0,05%-os 'izes kálim-klorid-o Idát ban (pH = 2,0) a hatóanyag feloldása után végezve. Az antagonista vegyület beadása után 1 órával (30 perccel a tetrabenazine beadása után) az egereket megvizsgáljuk olyan szempontból, hogy fejtenek-e ki exploráló (kutató-vizsgáló) tevékenységet, illetve jelentkezike a ptózis (a szemhéj lezáródása). A normális exploráló aktivitás visszatérését (a szedált állapot megszűnését) minden egyes egérnél megvizsgáljuk úgy, hogy a csoportjából farkánál fogva kiemeljük és olyan kísérleti dobozba helyezzük, amely rozsdamentes acélból készült, 31,8 cm • 20,3 cm méretű és 8,4 mm vastag ráccsal van ellátva. Ezután megfigyeljük, hogy a rácsra helyezése után az állat fejét 30 fokkal mindkét irányban horizontálisan elfor- Jítja-e vagy 10 másodpercen belül a rács egyik markába fut-e. A ptózis megszűnését akkor jegye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
