188274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido[1,2-a]pirimidonok kondenzált cikloalifás származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 274 2 3-(2,6-diklór-benzilidén)-5-metoxi-l,2,3,10- -tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10- -on, o. p. 247-248 °C. 10. példa 1,8 g trimetil-szulfoxóniumjodidot 0,39 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 30 ml dimetilformamidban, keverés közben, szobahőmérsékleten, 60 percen át, majd hozzáadjuk 2,49 g 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro- iO-oxo-dklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilészter 30 ml dimetilformamiddal elkészített oldatát. A komponenseket szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatjuk, majd a keveréket jeges vízzel hígítjuk és ecetsavval semlegesítjük. A csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. 2,55 g 3-benzilidén-7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirído[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-metilésztert kapunk - o. p. 185-187 °C -, amelyet a visszafolyatás hőmérsékletén 15 percen át 90 ml, 95%-os etanollal elkészített 0,5%-os KOH oldattal kezelünk. Lehűlés után a reakdóelegyet ecetsavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és CH2Cl2/metanol elegyből kristályosítjuk, 1,8 g 3-benzilidén-7,8-metilén-l,2,3,10- -tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 230-240 °C (bomlás). NMR (CF3COOD), delta (ppm): 1,19 (t) (1H, 7,8-metilén proton), 2,91 (d. d) (1H, 7,8-metilén proton), 3,32 (széles váll) (4H, ciklopentán protonok), 3,51 (d. d) (1H, C-8 proton), 7,01 (d) (1H, C-5 proton), 7,45 (m) (1H, =CH—), 7,58 (széles váll) (5H, ffenil protonok), 8,26 (d) (1H, C-6 proton). Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: 3-(2-metil-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pírido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav, o. p. 254-256 °C, 3-(2-metoxi-benzilidén >7,8-metilén-1,2,3,10- -tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-7-karbonsav, 3-(3-metoxi-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10- -tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pírido[ 1,2-a]piri-midin-7-karbonsav, 3-(4-metoxi-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10--tetrahidro-10-oxo-dklopenta(d)pirido[l,2-a]piri-midin-7-karbonsav, 3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10- -tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-kar bonsav, 3-(4-fluor-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsav, 3-(3-metil-benzilidén)-7,8-metilén-l,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-dklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav, 3-(4-metil-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin- 7-karbonsav és 3-(2-etoxi-benzilidén)-7,8-metilén-1,2,3,10-tetra-hidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin- 7-karbonsav. 3,2 g 3-benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 70 ml dioxánban szuszpendálunk, 30 ml tetrahidrofurán hozzáadása mellett és 4,05 g trietilamin jelenlétében 4,55 g klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, keverés mellett, 15 °C-on, 2 órán át. Ezután a reakdóelegyet 200 ml, gázalakú ammóniával telített dioxánnal reagáltatjuk, kevertetés közben, 30 percen át. Jeges vízzel való hígítás és HC1- val történő semlegesítés után a csapadékot szűrjük és dimetilformamidos mosással tisztítjuk. 2,52 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-l0-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karboxamidot kapunk, o. p. 350-357 “C. NMR (CF3COOD), delta (ppm): 3,40 (széles váll) (4H, C-l és C-2 protonok), 7,80 (m) (6H, =CH— és fenil protonok), 8,42 (d) (1H, C-5 proton), 9,03 (d. d) (1H, C-6 proton), 10,09 (d) (1H, C-8 proton). 11. példa 12. példa 1,9 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-1.t; uy - -ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karboxamidot 2,28 g p-toluol-szulfonilkloriddal reagáltatunk 80 ml dimetilformamidban 2 ml piridin jelenlétében, keverés közben, szobahőmérsékleten, 24 órán át. Jeges vízzel végzett hígítás csapadék keletkezéséhez vezet, amelyet szűrünk és CH2Cl2/izopropiléter elegyből kristályosítunk. 1,25 g 3-benzilidén-7- -ciano-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2- -a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 285-287 °C. NMR (CF3COOD/CDCl3), delta (ppm): 3,34 (széles váll) (4H, C-l és C-2 protonok), 7,52 (széles váll) (6H, =CH—és fenil protonok), 8,45 (m) (2H, C-5 és C-6 protonok), 9,76 (széles váll) (1H, C-8 proton). 13. példa 1 g 3-benzilidén-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxociklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 3,75 g etiljodiddal és 3,3 g vízmentes K2C03-tal reagáltatunk 10 ml dimetilformamidban keverés mellett 100 °C-on 72 órán át. Lehűlés és jeges vízzel való hígítás után a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. 0,9 g 3-benzilidén-l,2,3,10- -tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilésztert kapunk, o. p. 225-227 *C. Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: 3- (2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilészter, 4- (3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav-etilészter, 3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- karbonsav-etilészter, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
