188274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido[1,2-a]pirimidonok kondenzált cikloalifás származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 274 . 2 3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7- karbonsav-etilészter, 3-benzüidén7,8-metilén-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7- karbonsav-etilészter, 3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- karbonsav-etilészter és 3-(2-metil-benziIidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7- karbonsav-etilészter. 14. példa 3-Benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7-karbonsavat sztöchiometrikus mennyiségű nátriummetiláttal kezelünk metanolban, 60 °C-on, 10 percen át. Vákuumban kis térfogatra való betöményités után a csapadékot szüljük és kismennyiségű hideg metanollal, majd hexánnal mossuk. 3-Benzilidén-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk nátriumsó alakjában, o. p. 300 °C felett. Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: 3-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d()pirido[l,2-a]pirimidin-7- karbonsav, nátriumsó, 3-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- karbonsav, nátriumsó, 3-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7- karbonsav, nátriumsó, 3-(4-fluor-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- karbonsav, nátriumsó, 3-benzilidén-7,8-metilén-l,2,3,10-tetrahidro-10- -óxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- karbonsav, nátriumsó, 3-(2-metil-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- karbonsav, nátriumsó és 3-(2,3-dimetoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro--10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7- karbonsav, nátriumsó. 15 15. példa 9 g l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert - o. p. 123-124 *C - 11 g benzaldehiddel reagáltatunk 250 ml metanolban, 7,3 g nátriummetílát jelenlétében, keverés mellett, a visszafolyatás hőmérsékletén, 140 órán át. Az oldatot lehűlés után vákuumban kis térfogatra töményítjük be. A csapadékot szűrjük, kevés metanollal mossuk és vízben oldjuk. Az oldat ecetsavyal való megsavanyítása során keletkező csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és acetonban oldjuk. Sztöchiometrikus mennyiségű 37%os sósavval való kezelés hatására a rosszul oldódó 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,1 -b]kinazolin-8-karbonsav-hidroklorid keletkezik - o. p. 300 °C felett -, amelyet kiszűréssel kinyerünk és acetonnal alaposan mosunk. A sót vizet káliumkarbonát oldattal kezeljük a szabad vegyület előállítására, amelyet CH2C12/ metanol elegy bői kristályosítunk. 2,9 g 4-benzilidén-l,2,3,4-tetrahidro-l 1-oxo-l lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 261-263 °C. NMR (CF3-COOD), delta (ppm): 2,10 (m) (2H, C-2 .protonok), 3,06 (m) (4H, C-l és C-3 protonok), 7,55 (széles váll) (5H, fenil protonok), 7,76 (széles váll) (1H, =CH—), 8,39 (d) (1H, C-6 proton), 9,06 (d. d) (1H, C-7 p.roton), 10,13 (d) (1 H, C-9 proton). 16. példa 2,5 g l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav-metilésztert 2,6 g 2-met-oxi-benzaldehiddel reagáltatunk 75 ml terc-butanolban, 4,3 g kálium-terc-butilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 8 órán át. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra töményítjük be és a csapadékot szűrjük, kevés metanollal mossuk, majd NaHC03-at tartalmazó vízben oldjuk. Az oldatot 23%-os HCl-val pH 4-re savanyítjuk meg és a csapadékot szűrjük, majd vízzel semlegesre mossuk. Acetonból való kristályosítással 1,1 g 4-(2-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 11 -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsavat kapunk, o. p. 300 "C (bomlik). NMR (CDCI3—CF3COOD), delta (ppm): 1,93 (m) (2H, C-2 protonok), 2,84 (m) (4H, C-l és C-3 protonok), 3,81 (váll) (3H, —OCHj), 6,80-7,50 (m) (4H, fenil protonok), 7,70 (széles váll) (1H, =CH—), 8,17 (d) (1H, C-6 proton), 8,69 (d.d) (1H, C-7 proton), 9,73 (d) (1H, C-p9 proton). ■ 17. példa 1 és 16, , A15. példa szerint eljárva a kővetkező vegyületeket állítjuk elő: 4-(3-metil-benzilidén)-l,2,3,4-tetrahidro-ll-oxollH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 281-284*C, 4-(4-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 -oxo-11 H-pirido[2, l-b]kinazolin-8-karbonsav, 4-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro- 11-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 295-300 *C (bomlik), 4-(3-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 - -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 239-243 *C, 4-(4-metoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11 - -oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 263-267 ’C, 4-(2-etoxi-benzilidén)-1,2,3,4-tetrahidro-11-oxo-1 lH-pirido[2,l-b]kinazolin-8-karbonsav, o. p. 269-271 °C, 11 ’ 5 1u 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
