188274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített pirido[1,2-a]pirimidonok kondenzált cikloalifás származékainak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

188 274

2

3-(3-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7- -karbonsav, o. p. 318-320 °C;

3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7- -karbonsav, o. p. 300-302 °C;

3-(2,6-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-ajpirimidin-7- -karbonsav, o. p. 292-295 °C;

3-(2,4-diklór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- -karbonsav;

3-(3,4-diklór-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- -karbonsav;

3-(4-N,N -dimetilamino-benzilidén)-1,2,3,10- tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-aJpirimidin-7-karbonsav, o. p. 330-340 °C (bomlás) és

3-(2-klór-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin-7- karbonsav.

6. példa

3,12 g l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat 145 ml metanolban - amely 2,9 g nátriummetilátot tartalmaz -4,86 g 2-metil-benzaldehiddel reagáltatunk keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 144 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betöményités után a csapadékot szüljük és ecetsavval, majd vízzel kezeljük. A nyers vegyületet szűréssel, kinyeijük, vízzel semlegesre mossuk s CH2C12/ metanol elegyből, majd dioxánból kristályosítjuk.

1,9 g 3-(2-metil-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-lÖ-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7- karbonsavat kapunk, o. p. 300-302 °C. NMR (CFjCOOD), delta (ppm): 2,49 (váll) (3H, —CH3), 3,36 (váll) (4H, ciklopentán protonok),

7,42 (m) (3H, fenil protonok), 7,64 (m) (1H, fenil protonok), 7,81 (széles váll) (1H, =CH—), 8,40 (d) (1H, C-5 proton), 9,11 (d. d) (élH, C-6 proton),

10,23 (d) (1H C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(4-etoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro-10- -oxo-ciklopenta(d)pírido[í,2-a]pirimidin-7- -karbonsav;

3-(3,4-metiléndioxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetra-hidr:o-10-oxo-ciklopenta(d)pirído[ 1,2-a]pirimidin-7-karbonsav és

3-(2,3,4-trimetoxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- -karbonsav. 7

7. példa

2,7 g 3-(3-etoxi-benzilidén)-l,2,3,10-tetrahidro-10-oxo-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-7- -karbonsavat, amelyet a 4. példa szerint állítunk elő, 54 ml 37%-os HC1 54 ml ecetsavval elkészített oldatával melegítünk, keverés közben, a visszafolyatás hőmérsékletén, 20 órán át. Lehűlés után a

csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd vizes nátriumacetát oldattal kezeljük kevertetés közben. A csapadékot szűrjük és dimetilformamidból kristályosítjuk. 1,85 g 3-(3-hidroxi-benzilidén)-1,2,3,10-tetrahidro- 10-oxo-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-7-karbonsavat kapunk, o. p. 320 °C felett.

8. példa

5 g 7-metil-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont 13,2 g benzaldehiddel reagáltatunk 200 ml metanolban 6,8 g nátriummetilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 96 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betőményítés után a csapadékot szűrjük és semlegesre mossuk. A CH2Cl2/metanol elegyből végzett kristályosítással 3-benzilidén-7-metil-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-ont kapunk, o. p. 197-199 °C. NMR (CDCI3), delta (ppm): 2,45 (váll) (3H, — CH3),

3,10 (széles váll) (4H Cl-1 és C-2 protonok), 7,2-7,7 (m) (8H,=CH—, C-5, C-6 és fenil protonok), 8,80 (széles váll) (1H, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő:

3-(3-metoxi-benzilidén)-7-metil-l,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on,

3-(2-metoxi-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-ajpirimidin-10-on,

3-(4-metoxi-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on,

3-(2,6-diklór-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin-10-on,

o. p 210-211 “C,

3-(2-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[l ,2-a]pirimidin- 10-on,

3-(3-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin- 10-on és

3- (4-metil-benzilidén)-7-metil-1,2,3,10-tetra-hid ro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2-a]pirimidin- 10-on.

9. példa

4 g 5-metoxi-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)piridofl,2-a]pirimidin-10-ont - o. p. 212-214 °C - 8 g benzaldehiddel reagáltatunk 150 ml metanolban, 4 g nátriummetilát jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, 150 órán át. Lehűlés és vákuumban kis térfogatra való betőményítés után a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Dioxánból való kristályosítással 2,5 g 3-benzilidén-5-metoxi-1,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[ 1,2- ajpirimidin-10-ont kapunk, o. p. 229-230 °C. NMR (DMSO d6), delta (ppm): 3,26 (széles váll) (4H, C-1 és C-2 proton), 4,20 (váll) (3H, —OCH3), 7,5-7,9 (m) (8H, =CH—, C-6 és C-7 és fenil protonok),

8,90 (d. d) (1H, C-8 proton).

Hasonló módon eljárva a kővetkező vegyületeket állítjuk elő:

3-(2-klór-benzilidén)-5-metoxi-l,2,3,10-tetrahidro-ciklopenta(d)pirido[l,2-a]pirimidin-10-on és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9