188261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-klór-nikotinsav előállítására
1 188 261 2 A találmány tárgya új eljárás 2-klór-nikotinsav előállítására nikotinsav-N-oxid foszforklorid jelenlétében végzett klórozása útján. A 2-klór-nikotinsav értékes közbenső terméke számos gyógyhatású vegyület, mint például a nifluminsav előálítási eljárásának. A 2-klór-nikotinsav előállításakor általában a nikotinsavat használják kiindulási anyagként. Az első lépésben a nikotinsavat oxidálva nikotinsav-N-oxidot készítenek, majd ezt foszfortartalmú klórozószerekkel klórozzák. így a J. Org. Chem. 19, 1633 (1954) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint a nikotinsav-N-oxid klórozását foszforpentaklorid és foszforoxiklorid elegyével végzik. Az eljárás hátrányai, hogy a foszfoipentaklorid kellemetlen reakciópartner, a reakció rendkívül exoterm, nagy melegedéssel jár, ezen kívül mind 2- klór-nikotinsav, mind pedig 4-klór-nikotinsav is keletkezik és a kitermelés a céltermékre számítva csak 41%. A nikotinsav-N-oxid klórozásának hozamát NDK-beli kutatók javították meg oly módon, hogy a klórozáshoz a heterociklusos kémiából általában ismert módon foszforoxiklorid és aminok, illetve diszubsztituált aminok elegyét alkalmazták. így a klórozás kitermelése 70%-ra nőtt [80 209 sz. NDK- beli szabadalmi leírás (1971)]. A kapott termék tisztasága még kívánnivalót hagy maga után, ugyanis körülbelül 10 'C-kal alacsonyabban olvad, mint a jelenleg ismert legtisztább 2-klór-nikotinsav. A 179 855 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a nikotinsav-N-oxid klórozását valamely tercier amin és alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammónium-halogenid jelenlétében foszforoxikloriddal végzik. A eljárásban laboratóriumi szintű (110 g-ból kiinduló) eljárás került ismertetésre, mellyel 78-80%-os termelés is elérhető. Az irodalomban a fenti eljárás kitermelése a legkedvezőbb az egyéb eljárásokhoz viszonyítva. Az eljárás igen nagy hátránya azonban az, amit kísérleteink során megállapítottunk, hogy több kg-os sarzsnagyság esetén a klórozás nehezen indul meg vagy rendkívüli mértékben felgyorsul és robbanáshoz vezet, így ipari méretű megvalósításra nem alkalmas. A találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, mely kiküszöbölve az ismertetett eljárások hátrányait, biztonságos, iparilag könnyen kivitelezhető feltételek mellett magas hozammal valósítja meg a 2-klór-nikotinsav előállítását. Kísérleteink során nikotinsav-N-oxid klórozását foszforpentaklorid és foszforoxiklorid eleggyel végeztük. Az irodalmi adatok reprodukálása során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a nagyszámú, párhuzamosan végzett kísérletek eredményei igen jelentősen szórnak. Felismertük azt, hogy ha a kiindulási anyag vizet vagy szervetlen savat tartalmaz, jelentősen megnő a keletkező termék hozama. Meglepő módon azt találtuk, hogy a reakcióelegyhez vizet vagy egyéb ásványi savat adva egyenletesen reprodukálható, iparilag egyszerűen kivitelezhető módon állítható elő a kívánt termék. Fontos új felismerésünk az is, hogy a reakcióelegyből a foszforoxiklorid gyakorlatilag teljesen visszanyerhető. A fentiek alapján a találmány eljárás 2-klór-nikotinsav előállítására nikotinsav-N-oxid foszforoxiklorid jelenlétében végzett klórozása útján, amely abban áll, hogy a reakciót, a reakcióelegy súlyára vonatkoztatott 1-15 súly% ásványi sav vagy víz, adott esetben víztartalmú oldószer jelenlétében végezzük, majd kívánt esetben a foszforoxikloridot az elegyből eltávolítjuk, a terméket ismert módon elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 0,1 mól nikotinsav-N-oxidot, 0,4-0,5 mól foszforoxikloridot, 0,2-0,25 mól foszforpentakloridot mérünk be a keverővei ellátott lombikba. Ezután 0,01 mól vizet öntünk az elegyhez, a hőmérsékletet 100-105 °C-ra állítjuk be, majd vákuumban a foszforoxikloridot ledesztilláljuk. A maradékot vizre öntjük, majd kristályosítjuk. Kívánt esetben forró vízből átkristályosítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy adalékanyagként foszforsavat, kénsavat vagy sósavat használunk. A találmány szerinti eljárás előnyei az alábbiakban foglalhatók össze: 1. Az eljárás ipari méretekben biztonságos üzemeltetés mellett egyszerűen kivitelezhető. 2. A találmány szerinti eljárás igen gazdaságosan kivitelezhető, miután a reakcióba bevitt foszforoxi-klorid gyakorlatilag teljesen visszanyerhető. 3. További fontos előnye a találmány szerinti eljárásunknak, hogy igen jó minőségű termék kapható ilyen módon, amely előnyösen, további tisztítás nélkül felhasználható a gyógyászatban hasznos készítmények, például nifluminsav előállítására. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 1. példa Keverővei, hőmérővel és visszafolyató hűtővel ellátott gömblombikba 14 g (0,1 gmol) nikotinsav-N-oxidot, 0,18 g (0,01 gmol] vizet, 67 g (40 ml) (0,43 gmol) foszforoxikloridot és 42,4 g (0,22 gmol) foszforpentakloridot mérünk be. Olajfürdővel 100-105 °C-ra melegítjük a reakcióelegyet. 10-15 perc múlva a nikotinsav-N-oxid feloldódik. Ezt követően még 1,5 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 40 'C-ra hűtve, vákuumban 40 ml foszforoxikloridot desztillálunk le. A maradékot 40 °C alatti hőmérsékleten 75 g vízre öntjük. A kapott oldatot 10-12 órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük, 150 ml forró vízben oldjuk, 0,5 g aktív szénnel derítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és a kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 13,1 g (83,7%). Olvadáspont: 192 °C. 2. példa Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a változtatással, hogy kétszeres mennyiségű vizet alkalmazunk adalékként. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
