188257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
1 188 257 2 8. példa 2-Metil-3-[4-(3-piridiI-oxi)-fenil]-propénamid-hidroklorid. Átkristályosítva metanol/dietil-éter elegyből. Színtelen tűk. Olvadáspont: 184-189 °C. NMR (CD3OD) delta: 2,12 (3H, d, J=l,5Hz), 7,33 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 7,40 (1H, széles s), 7,60 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 7,97-8,44 (2H, m), 8,57-8,85 (2H, m). 9. példa 3-[4-(3-Piridil-oxi)-fenil]-propénsav. Kloroform/ izopropanol elegyből átkristályosítva. Színtelen tűk. Olvadáspont: 205-208 'C. NMR (DMSO-d6) delta: 6,53 (1H, d, J = 15,QHz), 7,13 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 7,35-7,80 (3H, m), 7,59 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 8,30-8,65 (2H, m). A megfelelő hidrokloridot etanol/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Színtelen prizmák. Olvadáspont: 157-161 'C. 10. példa N,N-Dietil-2-metil-3-[4-(3-piridil-oxi)-fenil]-propénamid. Színtelen olaj. Forráspont: 210-211 °C/266,64 Pa (íürdőhőmérséklet). NMR (CDCI3) delta: 1,24 (6H, t, J = 7,0Hz), 2,14 (3H, d, J = 1,5Hz), 3,47 (4H, q, J = 7,0Hz), 6,52 (ÍH, széles s-szerű), 7,05 (2H, A2B2 típusú d, J = 9,0Hz), 7,23-7,55 (4H, m), 8,30-8,55 (2H, m). 1. referencia példa 25 g 2-metil-5-piridinol, 32 g 4-klór-benzaldehid, 75 g kálium-karbonát és 200 ml dimetil-formamid keverékét keverés és visszafolyatás közben 6 órán át forraljuk. Lehűlés után a keveréket átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A képződött olajos anyagot dietil-éterben oldjuk, és az oldatot egymás után vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk és a képződött olajos anyagot izopropanolban oldjuk. Az oldathoz tömény sósavoldatot adunk, a képződött hidrokloridot leszűijük és metanol/etil-acetátból átkristályosítva színtelen tűket kapunk. A kristályokat vizes nátrium-karbonát-oldathoz adjuk és a keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva olajos anyagot kapunk, amely álláskor kikristályosodik. A kristályokat hexánból átkristályosítva 17 g (35%-os kitermelés) 4-(2-metil-5-piridil-oxi)-benzaldehidet kapunk színtelen prizmák alakjában; olvadáspont 45-46 °C, forráspont 133 °C/266,64 Pa (fürdőhőmérséklet). NMR (CDCI3) delta: 2,55 (3H, s), 6,93-7,50 (4H, m, 7,07 (2H, A2B2 típusú D, J = 8,9Hz)], 7,83 (2H, d, J = 8,9Hz), 8,3» (1H, m), 9,91 (1H, s). 2. referencia példa 18,4 g 2-piridin-tiol, 23,2 g 4-klór-benzaldehid, 40 g kálium-karbonát és 100 ml hexametil-foszforamid keverékét 140 °C-on 4 órán át melegítjük. Lehűtés után a keveréket átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A képződött olajos anyagot dietil-éterben oldjuk és az oldatot egymás után vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott olajos anyagot csökkentett nyomáson desztillálva 15 g (42%-os kitermelés) 4-(2-piridil-tio)benzaldehidet kapunk színtelen olaj alakjában, melynek forráspontja 136 °C/266,64 Pa. NMR (CDCj) delta: 6,93-8,03 (7H, m), 7,64 (2H, A2B2 típusú d, J = 9,7Hz), 7,82 (2H, A2B2 típusú d, J = 9,7Hz), 8,37-8,63 (1H, m), 9,99 (1H, s). 3. referencia példa 25 g 3-bróm-piridin, 20 g 4-hidroxi-benzaldehid, 60 g kálium-karbonát és 150 ml hexametil-foszforamid keverékét 130-135 °C hőmérsékleten 11 órán át melegítjük. Lehűtés után a keveréket vízbe öntjük és* dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk és 10%-os sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist dietil-éterrel mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, dietil-éterrel eluálva. 13,9 g (45%-os kitermelés) 4-(3-piridil-oxi)-benzaldehidet kapunk színtelen ol^j alakjában, melynek forráspontja 135-140 *C/266,64-399,96 Pa. NMR (CDCI3) delta: 7,14 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 7,35-7,55 (2H, m), 7,90 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 8,35-8,65 (2H, m), 9,95 (1H, s). IR (tisztán) cm-1: 1685 (CO). ■ 4. referencia példa Az 1-3. referenciapéldákban leírt módon 4-(4-piridil-tio)-benzaldehid-hidrokloridot állítunk elő. Metanol/dietil-éterből átkristályosítva színtelen tűket kapunk; olvadáspont: 216-222 °C. NMR (CD3OD) delta: 7,47-7,83 [6H, m, 7,69 (4H, s)], 8,40-8,67 (2H, m) Néhány jellemző I általános képletű, találmány szerinti vegyület farmakológiai aktivitását és heveny mérgezőhatását az alábbiakban ismertetjük, néhány ismert vegyülettel összehasonlítva. A kísérletekben használt vegyületek a következők: A vegyület: Nonil-imidazol [Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 236 (1978)] B vegyület: 4-(2-Imidazol-l-il-etoxi)-benzoesav-hidroklorid (55-85 572 számú (vizsgálatlan) japán szabadalmi leírás) C vegyület: 2-Metil-3-[4-(3-piridiI-metil)-fenil]propénsav-hidroklorid (55-89 266 számú (vizsgálatlan) japán szabadalmi leírás) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
