188257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
1 188 257 2 A találmány tárgya eljárás új piridinszármazé kok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek emlősöknél specifikusan gátolják a tromboxán A2 bioszintézisét és így a tromboxán A2 okozta különböző megbetegedések, például trombózis, szívinfarktus, diabétesz érrendszeri szövődményei, asztma és egyebek megelőzésére és kezelésére alkalmasak. Amióta az imidazol tromboxán A2-szintetázt gátló aktivitását leírták [Proc. Natl. Acad. sei., USA, 74, 1716 (1977) és Prostaglandins 13, 611 (1977)], széles körű kutatásokat kezdtek tromboxán A2-szintetázt gátló anyagok kifejlesztésére, és a fenti hatással rendelkező különböző imidazol- és piridinvegyületeket írtak le [például az 54-112 862, 54- 112 863, 54-144 369, 54-163 573, 55-313, 55- 28 927, 55-85 572, 55-100 368, 55-47 676, 55-89 266 és 56-25 162 számú (vizsgálatlan) japán szabadalmi leírások és a 4,226,878, 4,320,134, 4,317,828 és 4,271,170 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások]. Azonban ezek a szakirodalomban közölt imidazol- és piridinvegyületek általában még nem elég hatásos tromboxán A2-szintetáz gátlók az emésztőrendszerből való nem kielégítő felszívódásuk és mérgezőhatásuk következtében. Erős tromboxán A2-szintetázt gátló aktivitással és kisfokú mérgezőhatással rendelkező vegyületek kifejlesztését tanulmányozva azt találtuk, hogy az új I általános képletű piridinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik mint tromboxán A2-szintetáz inhibitorok kitűnő farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerint I általános képletű piridinszármazékokat - ahol X oxigén-vagy kénatomot jelent, R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, Y hidroxil-, —OR3 vagy —NR4R5 általános képletű csoportot jelent, ahol R3 egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, _ R4 és R5 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy 3-6 szénatomszámú cikloalkilcsoport - és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit állítjuk elő. Az I általános képletű piridinszármazékok közül előnyben részesítjük azt a vegyületcsoportot, melyben X oxigén-vagy kénatomot jelent, R1 és R2 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy metilcsoport, Y hidroxil-, —OR3 vagy —NR4R5 általános képletű csoportot jelent, ahol R3 metil- vagy etilcsoport, R4 és R5 azonos vagy különböző és hidrogénatomot, ciklohexil- vagy etilcsoportot jelentenek, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. A legelőnyösebb I általános képletű találmány szerinti vegyületek közé tartozik a 2-metil-3-[4-(3-piridil-oxi)-fenil]-propénsav, 3-[4- -(3- piridil-oxi)-fenil]-propénsav, 2-metil-3-[4-(3--piridil-oxi)-fenil]-propénamid N-ciklohexil-2-metil-3-[4-(3-piridil-oxi)-fenil]-propénamid, 2-metil-3-[4-(4-piridil-tio)-fenil]-propénsav,, metil-2-metil-3-[4-(2-piridil-tio)-fenil]-propenoát és hasonlók. A találmány szerinti I általános képletű piridinszánnazékok a következő eljárásváltozatok segítségével állíthatók elő. Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben Y hidroxilcsoportot jelent és X, R1, Rz és R3 jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű benzaldehiden - ahol X és R1 jelentése a fenti - Perkinreakciót hajtunk végre savanliidriddel, mint ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel, vajsavanhid riddel, izovajsavanhidriddel, valeriánsavanhidriddel és izovaleriánsavanhidriddel például az Organic Reactions 1, 210 (1942) eljárása szerint. A fenti Perkin-reakcióban mólnyi mennyiségű II általános képletű benzaldehidhez mólnyi vagy moláris feleslegű ecetsavanhidridet használunk és a reakciót 140-190 °C hőmérsékleten, 1-10 óra alatt hajtjuk végre. Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben Y —OR3 csoportot jelent és X, R1, R2 és R3 jelentése megadott, úgy állítjuk elő, hogy a II általános képletű benzaldehiden Wittig-reakciót vagy ehhez hasonló reakciót hajtunk végre az Organic Reactions 14, 270 (1965) leírása szerint. Az I általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a II általános képletű benzaldehidet III általános képletű észterrel - ahol R2 és R3 jelentése a fenti -, vagy a IV általános képletű észterből - ahol R2 és aR3 jelentése a fenti - kapott IVa általános képletű anionnal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban, benzolban és hasonlóban. A II általános képletű benzaldehidet a III általános képletű észterrel vagy annak IVa általános képletű anionjával 0-50 °C-on, 1-5 óráig reagáltatjuk, mólnyi mennyiségű II általános képletű benzaldehidhez mintegy mólnyi vagy moláris feleslegű III általános képletű észtert vagy IVa általános képletű aniont használva. Az I általános képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése —OR3 általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő karboxivegyületet (Y = —OH) 1-4 szénatomszámú R3OH általános képletű alkohollal - ahol R3 jelentése a fenti - észterezzük savas katalizátor, például hidrogén-klorid, kénsav jelenlétében, karbonsavak észterezésére alkalmas szokványos eljárással. A fenti észterezéshez az R3OH általános képletű alkoholt az I általános képletű vegyületre vonatkoztatva nagy moláris feleslegben használjuk és a reakciót 60-100 °C-on 0,5-3 óra alatt hajtjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
