188257. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin-származékok előállítására
1 188 257 2 Azokat az I általános képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése —NR4R5 általános képletű csoport és X, R\ R2, R4 és R5 jelentése megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy V általános képletű savkloridot - ahol X, R1 és R2 jelentése a fenti - R4R5NH általános képletű aminnal - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - reagáltatunk, közömbös szerves oldószer, mint például benzol, petroléter, kloroform, diklór-metán jelenlétében vagy anélkül. Az V általános képletű savklorid és az R4R5NH általános képletű amin reagáltatásakor 1 mól savkloridhoz mintegy 2 mól és moláris felesleg közötti mennyiségű amint használunk és a reakciót —10 °C és 30 *C között, 0,5-3 óra alatt hajtjuk végre. A feleslegben alkalmazott amin a reakcióban úgy reagensként, mint oldószerként szolgál. A fenti reakcióban használt V általános képletű saykloridot úgy állítjuk elő, hogy egy I általános képletű vegyületet - melyben Y jelentése —OH csoport és X, R1 és R2 jelentése megadott - klórozó reagenssel, mint tionil-kloriddal reagáltatúnk közömbös oldószer, például benzol, kloroform jelenlétében vagy anélkül. A klórozási reakciót 30-80 °C-on, 0,5-4 óra alatt hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közé nem mérgező savaddíciós sók és a karboxilcsoporttal képezett féms )k tartoznak. Előnyös só például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, nátriumsó, káliumsó, kalciumsó és alumíniumsó. Az I általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként használt II általános képletű benzaldehidszármazékok újak és könnyen előállíthatok, ha VI általános képletű aldehidet - ahol Z halogénatomot, mint klór- vagy brómatomot jelent - a VII általános képletű piridinszármazékkal - ahol X és R1 jelentése megadott - reagáltatjuk, vagy a VIII általános képletű aldehidet - ahol X jelentése megadott - a IX általános képletű piridinszármazékkal - ahol R1 és Z megadott - reagáltatjuk közömbös oldószerben, például dimetilformamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-amidban, bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát jelenlétében. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik erősen gátolják a tromboxán A2-szintetázt. Trombózisgátló szerekként használható vegyületek értékelésére leírt in vivo próbában nyulaknál meghatározzák a vegyületek védőhatását az arachidonsavval kiváltott hirtelen halállal szemben [lásd például Agents and Actions 7, 481 (1977); Pharmacology 14, 522 (1976); Science 183, 1085 (1974)]. Az ilyen próbákban nyulaknak intravénásán nátrium-arachidonádot adunk be mintegy l,4mg/kg dózisban, amely néhány percen belül hirtelen halálhoz vezet, vérlemezke-aggregációt és tüdöembólust okozva. A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek nyúlnál erősen gátolják az arachidonsav okozta hirtelen halált és ezért igen hasznos gyógyászati szerek a tromboxán A2-nek tulajdonított fenti megbetegedések megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti vegyületek emlősöknél beleértve az embert - orálisan vagy parenterálisan, azaz intravénásán vagy intrarektálisan alkalmazhatók, gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, síkosítóanyagokkal és hasonlókkal elkeverve, különféle dózisformákban, például tabletták, szemcsék, porok, kapszulák, injiciálható készítmények és hasonlók alakjában. A fenti készítmények előállítására alkalmas hordozó-, kötő-, síkosítóanyagok és hasonlók közé tartozik a keményítő, dextrin, szacharóz, laktóz, kovasav, karboxi•metil-cellulóz, cellulóz, zselatin, polivinilpirrolidon, glicerin, agar, kalcium-karbonát, nátriumkarbonát, paraffin, cetil-alkohol, sztearinsav•észter, kaolin, bentonit, talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, polietilénglikol, víz, etanol, izopropanol, propilénglikol és hasonlók. Az I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik dózisszintje általában körülbelül 0,1-60 mg/kg testsúly/nap orális alkalmazásnál, és 0,01-0,4 mg/kg testsúly/nap intravénás alkalmazásnál, egyedi vagy osztott dózisokban, de a dózisszint természetesen megfelelően csökkenthető vagy növelhető, függően a kezelendő beteg állapotának súlyosságától, korától és más különböző tényezőktől. A találmányt részletesebben ismertetik a következő példák és referencia példák (kiindulási anyagok előállítása), a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. példa 5 g 4-(2-etil-5-piridil-oxi)-benzaldehid, 5 g nátrium-propionát és 35 ml propionsavanhidrid keverékét 3 órán át 150-155 'C-on keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A keverékhez vizet adunk és a termék kikristályosodásáig melegítjük. A képződött kristályokat szűréssel, elválasztjuk, vízzel mossuk és ecetsav/víz elegyből átkristályosítva 3,3 g (52%-os kitermelés) 2-metil-3-[4-(2-metil-5- -piridil-oxi)-fenil]-propénsavat kapunk színtelen tűk alakjában, melyek 2111-213 'C-on olvadnak meg. Metanol/izopropanol elegyből átkristályosítva 211-214 °C olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk. NMR (mágneses magrezonancia spektrum) (CD3OD), delta: 2,13 (3H, d, J = 1,0Hz), 2,81 (3H, s), 7,27 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 7,56 (2H, A2B2 típusú d, J = 8,5Hz), 7,70 (1H, széles s), 7,93 (1H, d, J = 9,0Hz), 8,21 (1H, dd, J = 9,0 és 2,3Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,3Hz). IR (infravörös spektrum) (KBr) cm1: 1689 (CO). 2. példa 6 g 4-(2-piridil-tio)-benzaldehid, 6 g nátriumpropionát és 30 ml propionsavanhidrid keverékét 5 órán át 150-155 'C hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A keverékhez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
