188256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano [3,4-c]-piridin-5-onok, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 ,188 256 katalizátor, mint például szénhordozón levő platinakatalizátor jelenlétében. így a megfelelő (III) általános képletű vegyülethez jutunk, mely olyan (I) képletű vegyületnek felel meg, ahol Y hidrogénatom. 5 A (III) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal át lehet alakítani további (I) általános képletű vegyületekké, melyekben X jelentése az előbbiekben már megadott és Y metil-, etil-, n-propil-, n-butilcsoportot vagy szek-butil-csoportot 10 képvisel. így például egy (III) általános képletű vegyületet metilezni lesiet formaldehiddel végzett reakció útján, amit valamilyen redukálószer, mint például nátrium-bór-hidrid jelenlétében valósítunk meg. Másféle alkilezési eljárások is idetartoznak, 15 ilyen például az a módszer, amikor a vegyületet egy Z—COOH általános képletű alkánsawal reagáltatjuk nátrium-bór-hidrid jelenlétében - Z jelentése ebben az esetben a bevinni kívánt alkilcsoportnál eggyel kevesebb szénatomot tartalmazó alkilcso- 20 port. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X és Y egyaránt metilcsoportot jelent, közvetlenül és kényelmesen elő lehet állítani ab) eljárással a (II) általános képletű vegyületekből, ha ez utóbbiakat redukáló reakciókörülmények kő- 25 zött, így például palládium-szén-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés közben, dimetil-aminnal reagáltatjuk. A szakmában jártas személyek előtt jól ismert további alkilezési módszerek is a találmány tárgyához tartoznak. 30 A (II) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva lehet előállítani oly módon, hogy az utóbbiakat valamilyen l-halogén-2-propanonnal, előnyösen l-klór-2- , -propanonnal reagáltatjuk. Ezt a reakciót alkalmas 35 módon valamilyen nem reakcióképes oldószerben, így például metanolban folytatjuk le és előnyösen az elegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk, valamilyen savmegkötőszer, így egy tercier amin, mint például trietil-amin jelenlétében. 40 A szükséges (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelően helyettesített (V) általános képletű fenolok és a 4-oxo-3-piperidin-karbonsav kondenzálásával állítjuk elő. Ezt a kondenzációs reakciót alkalmas módon tömény kénsavban valósítjuk meg 45 (a körülbelül 75%-os kénsav használata előnyös) és a piperidin-vegyületet vagy metilésztere vagy ennek hidrokloridja alakjában alkalmazzuk, melyek a kereskedelemben beszerezhető anyagok (pl. Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 53201, Amerikai 50 Egyesült Államok). Az (V) általános képletű fenolokat részben ugyancsak be lehet szerezni a kereskedelemben, részben a szakértők előtt ismert, szokásos módszerekkel előállíthatok. A (IV) általános képletű intermedierek közül azt 55 a vegyületet, melyben Rj. R2 és R3 egyaránt hidrogénatomot jelent, a (IV’) képletű vegyületet, az 1 455 522 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 2. példájában ismertetik. Az idézett helyen 10%-os kitermelésről számolnak be, amit nem sikerült rep- 60 rodukálni. A szóban forgó vegyületet igen eredményesen lehet előállítani a csatolt rajzon szereplő 1. Reakciósorozat szerint. 4 Az (V’) képletű rezorcin és a (VF) képletű 1-benzil-3-karbetoxi-4-piperidon között kondenzációs 65 reakciót, amely a (VII) képletű vegyületet eredményezi, lényegében véve ugyanolyan reakciókörülmények között valósítjuk meg, mint amilyenek az előzőkben az (V) általános képletű kondenzálásával kapcsolatban már ismertetésre kerültek. A (VF) képletű vegyületet például a Beilstein 22 (2) 216. helyen leírt módszerrel állíthatjuk elő. Szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (VF) képletű vegyület 3-helyzetében másmilyen karbalkoxicsoport is állhat és a reakció ebben az esetben is a (VII) képletű vegyületet fogja eredményezni, de a karbetoxicsoport mégis előnyös. A (VII) képletű vegyület és az 5-klór-l-fenil-lH-tetrazol [Beilstein 26 (2) 197.] reagáltatását alkalmas módon egy nem reakcióképes oldószerben, mint például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban és valamilyen savmegkötőszer, mint például nátrium-karbonát, káliumkarbonát stb. jelenlétében folytatjuk le. A reakció jó hatásfokkal körülbelűal 70-100 *C-on és körülbelül 3-10 óra alatt lényegében véve teljesen végbemegy. A kapott (Vili) képletű vegyületet standard módszerrel, elemi állapotban levő hidrogénnel végzett reakcióval alakítjuk át (IV’) képletű vegyületté. így például a reakció ecetsavban, szobahőmérsékleten és 3,5 atmoszféra (50 lbs/in2) hidrogénnyomás alatt jó hatásfokkal végbemegy, 20%-os Pd/C katalizátor jelenlétében. A reakciónak akkor van vége, ha a hidrogén felvétele megszűnik. A másféle hidrogénezési eljárásokat is egyenértékűnek kell tekinteni a szóban forgó reakció vonatkozásában. Egy másik eljárás értelmében a (VIII) képletű vegyületet előbb valamilyen katalizátorral, mint például palládium/szén katalizátorral, nem savas közegben, így például metanolban N-debenzilezzük. Ezzel a reakcióval a (VIIF) képletű vegyületet kapjuk meg és ezt hidrogénezzük lényegében véve ugyanolyan reakciókörülmények között, mint amilyeneket a (VIII) képletű vegyületnek (IV’) képletű vegyületté történő átalakításával kapcsolatban az előbbiekben már ismertettünk. Ily módon ugyancsak a (IV’) képletű vegyülethez jutunk. A találmány szerinti vegyületek az alábbiakban leírt teszttel végzett vizsgálat szerint antikolinerg tulajdonságokat mutatnak: légmentesen zárt kamrában egyidejűleg hat tengerimalacot 10 percig metakolin-aeroszol hatásának tettük ki, az állatok a kísérlet kezdetén eszméletnél voltak. A kezeletlen kontrollállatok, csakúgy mint a csupán hordozóanyaggal kezeltek 1,9 ±0,1 percen belül eszméletüket vesztve kollabáitak. Más kísérleti állatcsoportnak intraperitoneális injekcióval 25 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be állatonként, majd ezeket a már említett kamrában azonos kísérleti körülmények hatásának tettük ki. Az a vegyület, amely a kollapszus bekövetkeztéig eltelt időt a kontrollállatokhoz képest meghosszabbította, aktív vegyületnek tekinthető. A fenti eljárással kimutatott aktivitás viszont azt jelenti, hogy a vizsgált vegyület felhasználható a hörgőgörcsökkel együttjáró betegségek - mint például asztma és hörghurut - kezelésére, melyekben az acetilkolinnal közvetített vagustónus nagyfokú. A fenti teszttel az egyes (I) általános képletű vegyületekre nézve az alábbi I. Táblázatban összefoglalt kísérleti eredményeket kaptuk: 3
