188256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano [3,4-c]-piridin-5-onok, és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 256 2 A találmány tárgyát 3-[2-(mono- és dialkil-amino)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-onok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik előállítási eljárása képezi, ezek a vegyületek antikolinerg aktivitással rendelkeznek és mint hörgőtágítók igen hasznosak. A 4 276 297 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antikolinerg hatással rendelkező 3-[2-(l-pirrolidinil- és 1-piperidinil)propil]-l,2,3,4-tetrahidro-5H-[l]-benzopirano[3,4-c]piridin-5-onokat ismertetnek. A jelen találmány kémiai szempontból nézve az (I) általános képletü vegyületekre és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira vonatkozik. Az (I) általános képletben Rí hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy acetil-amino-csoport; R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy pedig R, és Rj együtt —O—CH2—O— csoportot, illetve R2 és R3 együtt —CH=CH—CH—CH— csoportot alkotnak; X jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy n-butilcsoport; Y jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n--propil-, n-butil-csoport vagy szek-butilcsoport; * aszimmetriás szénatomot jelöl; de abban az esetben, ha Y hidrogénatomot képvisel, R, és R2 egyidejűleg nem jelenthet metoxicsoportot. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül elsősorban azokat az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóikat emeljük ki, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek kiemelkedő csoportját az olyan vegyületek alkotják, ahol R3 jelentése hidrogénatom és X metil- vagy etilcsoportot képvisel, ideértve ezen vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit is. A jelen találmány szerinti kiemelkedő vegyületek közül név szerint az alábbiakat soroljuk fel: t. 3-[2-(dimetil-amino)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5H-[l]-benzopirano[3,4-c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, 2. 3-[2-(etil-amino)-propil]-l,2,3,4-tetrahidro-5H-[l]-benzopirano[3,4-c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, 3. 3-[2-(dimetil-amino)-propil]-l,2,3,4-tetrahidro-8,9-dietoxi-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, 4. 3-[2-(dimetil-amino)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. 5. 3-[2-(dimetil-amino)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, 6. 3-[2-(etil-amíno)-propil]-1,2,3,4-tetrahidro-8- metoxi-5H-[l]benzopirano{3,4-c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, 7. 3-[2-(N-etil-N-metil-amino)-propil]-l,2,3,4--tetrahidro-8-metil-5H-[l]benzopirano[3,4--c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, 8. 3-[2-(dietil-amino)-propil]-l,2,3,4-tetrahidro-8-metil-5H-ll]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, 9. 3-[2-(dietil-amino)-propiI|-1,2,3,4-tetrahidro-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5-on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, 10. 3-[2-(dietil-amino)-propil]-l ,2,3,4-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5H-[l]benzopirano[3,4-c]piridin-5- -on és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. Az (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló aj eljárásra az jellemző, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, melyben Rt és R2 metoxicsoport egyidejűleg nem lehet, egy H2N—X általános képletü aminnal reagáltatunk, reduktív körülmények között, vagy utólagos redukciót alkalmazva, és így egy (III) általános képletü vegyülethez jutunk, majd az így kapott (III) általános képletü vegyületet kívánt esetben N-alkilezzük. A jelen találmány tárgya továbbá azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítása, melyek lényegében véve valamely (I) általános képletü vegyületből vagy sójából és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagból készülnek, az említett összetevők kombinálásával. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények emlősöknél asztma és bronchitis kezelésére alkalmazhatók. A kezelésre jellemző, hogy a kezelendő emlősnek az előbbiekben meghatározott gyógyszerkészítményből hatásos mennyiséget adunk be. A találmány szerinti eljárás során a) valamely (II) általános képletü vegyületet, melyben R, és R2 metoxicsoport egyidejűleg nem lehet, redukáló reakciókörülmények között egy H2N—X általános képletü primer aminnal reagáltatunk, a redukciót azonban utólag is elvégezhetjük, majd kívánt esetben a kapott vegyületet - melynél Y jelentése hidrogénatom - N-alkilezzük, vagy b) olyan (I) képletü vegyületek előállítására, melyekben X és Y egyaránt metilcsoportot képvisel, a megfelelő (II) általános képletü vegyületet dimetil-aminnal reagáltatjuk és ezalatt vagy ezt követően redukciót végzünk, vagy c) egy R, és R2 helyén metoxícsoportot tartalmazó N-monoalkilvegyületet dialkil-vegyületté alkilezünk. Az a) eljárást a legkényelmesebben úgy valósíthatjuk meg, hogy a (II) általános képletü vegyületet előbb az aminnal reagáltatjuk valamilyen dehidratálószer, mint például vízmentes kalcium-szulfát jelenlétében, amikoris a megfelelő iminszármazék keletkezik. Az így kapott imint azután izoláljuk és azt hidrogénnel reagáltatjuk valamilyen alkalmas 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 2
