188250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus oxim-éterek előállítására
1 188 250 2 közegként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt) vagy alifás alkoholokat (előnyösen metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk. A reakciót 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen mintegy 40-80 °C-on dolgozhatunk. A (III) általános képletü hidroxilamin-származékot savaddíciós sója - előnyösen hidrokloridja - alakjában is felhasználhatjuk. A találmányunk tárgyát képező a) eljárás másik foganatosítási módja szerint X helyén=NOH képletű hidroxi-imino-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet Y helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen bázikus kondenzálószerjelenlétében hajthatjuk végre. E célra előnyösen alkálifém-amidokat (pl, nátrium-amidot vagy kálium-amidot), alkálifém-hidrideket (pl. nátriumhidridet vagy kálium-hidridet), alkálifém-alkoholátokat (pl. nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-tercier-butilátot) vagy alkálifém-hidroxidokat, (pl. nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot) alkalmazhatunk. A reakciót inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. A reakcióközeget a bázikus kondenzálószertől függően választjuk meg. így alkálifém-amidok vagy alkálifém-hidridek felhasználása esetén a reakciót aromás szénhidrogénekben (pl. benzolban vagy toluolban) hajthatjuk végre. Amennyiben bázikus kondenzálószerként alkálifém-alkoholátokat alkalmazunk, a reakcióközeg szerepét előnyösen az alkoholátnak megfelelő alkohol tölti be. Alkálifém-hidroxidok felhasználása esetén előnyösen vizes közegben dolgozhatunk. A (III) általános képletű halogén-alkil-amint savaddíciós sója - előnyösen hidrokloridja - alakjában is alkalmazhatjuk. A reakciót 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen mintegy 30 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A találmányunk szerinti b) eljárás első lépésében egy (II) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű halogén-származékkal reagáltatunk. A reakciót előnyösen bázikus kondenzálószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. alkálifémamidokat (pl. nátrium-amidot vagy káliumamidot), alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet, kálium-hidridet) vagy alkálifémeket alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben végezhetjük el. A reakcióközeget a felhasznált bázikus kondenzálószertől függően választjuk meg. Alkálifém-amidok vagy alkálifém-hidridek felhasználása esetén a reakcióközeg szerepét előnyösen szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol, kumol) tölthetik be. Alkálifémek felhasználása esetén előnyösen kis szénatomszámú alifás alkoholban (előnyösen metanolban vagy etanolban) dolgozhatunk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagot savaddíciós sója - előnyösen hidrokloridja - alakjában is felhasználhatjuk. A találmányunk szerinti b) eljárás második lépésében a keletkező (V) általános képletű vegyületet a megfelelő (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az aminálást előnyösen nyomás alatt auloklávban végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek izolálását és 10 15 20 25 30 :35-40 tisztítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk savaddíciós sóikká. A sóképzést inert szerves oldószeres közegben hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületek, illetve a 169 298 lsz. magyar szabadalmi leírásban foglaltak szerint állíthatók elő. Az (I) általános képletű új vegyületek - mint már említettük - értékes narkózispotencírozó, fájdalomcsillapító és antiarrithmiás hatással rendelkeznek. A gyógyászati hatékonyságot az alábbi standard tesztekkel határozzuk meg. 1. Akut toxicitás egéren Az akut toxicitást CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli fehér egerekkel végezzük el. Az állatok testsúlya 18-24 g, a teszt-vegyületel orálisan 20 ml/kg térfogatban adagoljuk. Az állatokat kezelés után műanyag egérdobozban, faforgács almon, szobahőmérsékletű helyiségben tarjuk. Az állatok standard egértápot és csapvizet ad libitum kapnak. Az állatokat kezelés után 4 napon át figyeljük meg és toxicitási adatokat grafikus módszerrel határozzuk meg. 2. Narkózispotencírozó hatás egéren 20-24 g testsúlyú egereknek intravénásán 40 ml kg Hexobarbitált adagolunk. Az alvásidőt a kezelt és kontroli-csoportok állatainál mérjük. Potencírozó hatásként a kontroli-csoport átlagának 2,5-szeresét elérő alvás időtartamot tekintjük és az ED5„ értékeket ennek alapján számítjuk ki. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. I. Táblázat Narkózispotencírozó hatás egéren '45 Tesztld50 EDjo Terápiás vegyület mg/kg mg/kg index Példaszám 14. 2000 10 200.0 í50 5. 800 40 20.0 11. 1000 500.0 9. 600 23 26.0 8. 800 n 36.4 1. 2000 200 10.0 Í55 Meprobamate 1100 260 4.2 A referens-vegyület 50 mg kg dó/lsban halasiakul B referens-vegyület 140 mg kg do/isban hatástalan 60 C referens-vegyület 100 mg kg dózisban halasiakul D referens-e egv illet 320 mg kg do/isban halasiakul H referens-v egvíilel 1 70 mg kg do/is-65 ban halasiakul
