188224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antraniloil-oxi-alkanoátok előállítására
1 _ 188 224 2 észter-hidroklorídot, 15,2 g megfelelően szubsztituált antranilsav-nátriumsót és 7 g kálium-karbonátot alkalmazva, 17 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 60%. Olvadáspont: 99-100 °C. 2254 R=propargil, R1 = R2=R3~R5=H, r4=cf3 2262 R==propargil, R^fenil, R2 = R3=R4=H, R5=cf3 14. példa N~(8-trifluor-metil-4~kitwlil)-antraniloil~glikolsav~ N-melil-4-fenil-4-píperidil~észter (1, R—CH3, Rt—Ph, Rz=Ri=Rs—H, ==Ck\) előállítása 10 1,52 g klór-ecetsav-N-metil-4-fenil-4-piperidilészter-hidroklorid, 1,77 g N-(8-trifluor-metil-4- kinolil)-antranilsav-nátriumsó és 0,7 g káliumkarbonát keverékét 10 ml dimetil-formamidban 15 20-25 "C-on 48 órán keresztül keverjük. A reakció végén a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot vízzel kezeljük, s a vizes oldatból kivált szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük. A kapott szilárd anyagot 20 hexánban visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldatot leszűrjük, és a kivált csapadékot hexánból átkristályosíljuk. így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 35%. Olvadáspont: 144-145 °C. 15. példa a-(/V- ( 7-klór-4~kinolil ) -antraniloil-oxí]-propionsav-N-metil-4-piperidH-êszter (I, R=CHi, Rl—R1—Ri=H, R3=CH3, Rs—CI) 30 előállítása 2,5 g a-bróm-propionsav-N-metil-4-piperidilészter és*N-(7-klór-4-kinolil)-antranilsav-nátriumsó keverékét 20 ml dimetil-formamidban keverés 35 közben, 80 °C-on, 5 órán keresztül hevítjük. A reakció végeztével, az elegy lehűtése után, a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuum segítségével elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot alumínium-oxid töltetű oszlopon kro- 40 matografálva tisztítjuk, eiuálószerként kloroformot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. 4 g cím szerinti vegyületet kapunk; ez 85%-os hozamnak felel meg. Az olajos küllemű termék szer- 45 kezeiét NMR-színképe alapján igazolhatjuk (a minta a termék deutero-kloroformos oldata): 10,4 1H (s) —NH 8,6 3H (d) kinolin 5,3 1H (q)O—CH—COO 50 4,85 1H (m) piperidin 2,15 3H (s) N—CH3 1,62 3H (d) — O—CH —COO CH3 55 Farmakológiai hatás vizsgálata A következő vegyületeket vizsgáltuk : 2190 a 12. példa szerinti vegyület 60 2191 2205 R = CH3, R,=fenil, R2=R3=R4=H, R5=CF3 2253 R=propargil, Ri = R2==R3=R4=H, Vegyület Antidepressziós hatás (Et2JÖ) mmól/kg p.o. Gyulladásellenes hatás (EDS0) mmól/kg p.o. Analgetikus hatás (ED50) mmól/kg p.o. Toxicitás (LDS0> mmól/kg p.o. 2191 0,9 0.9 0,4 4.6 2190 1 1 0.5 76 2205 0,3 0,5 0,2 75 2253 0,3 0,5 0,2 5,8 2254 0.5 0,5 0,2 75 2262 0,4 0,5 0,4 75 Ugyanezeket a vegyületeket megvizsgáltuk vérlemezke aggregácíó ellenes hatás szempontjából. A tesztet New Zealand fehér nyulakon végeztük, a vizsgálatban kb. 3. kg testsúlyú hím és nőstény állatokat használtunk. A vérvételt ébren levő állatokon, kardiális úton végeztük, és 20 ml vért helyeztünk 2 ml 3,8%-os nátríum-citrátot tartalmazó fecskendőkbe. Antikoagulánsként trinátriumcitrát-dihidrátot használtunk, amely 7,4 pH értéken, módosított Tyrode-oldatban volt feloldva. Plazmát standard körülmények között nyertünk, a vért 10 ml-es csövekben centrifugáltuk (1200 ford/perc, 10 perc) (PRP). További centrifugálás (2700 ford/perc, 20 perc) útján vérlemezkében szegény plazmát (PPP) kaptunk. Az aggregálószert legfeljebb 10 mikroliter menynyiségben adtuk a plazma mintákhoz. Erre a célra kollagént (Harmon Chemie, München) használtunk 1 mg/mi koncentrációban, 2,7 pH-nái, valamint nátrium-arachidonátot 0,05 mól/l-es trispufferben, 10,2 pH-nál, 26 nanoinól/ml koncentrációnál. Az antiaggregációs aktivitást (IC 50%) úgy határoztuk meg, hogy a PRP mintákat, melyekhez előre meghatározott mennyiségű vizsgálandó anyagokat adtunk, 8 percig előinkubáltuk, majd a hatóanyagot nem tartalmazó kontrollal való összehasonlítással, kiértékeltük az aggregálószer adagolása után. Az eredményeket a kővetkezőkben foglaltuk össze: In vitro aggregácíó (mmóljkg) Vegyület Kollagén Nátrium-arachidonát 2191 3,1 x IO'5 7 x IO" 2190 1,5 x 10“5 3,5 x 10~h 2205 1 x 10'4 2 x I0~* 2253 5,3 x 10'5 1,6 x !0 fl 2254 1,5 x 10~5 6 x 1(T6 2262 4,5 x 10'6 3,5 x 10 B Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletéi N-(7- vagy 8-helyettesített-4-kinolil)-antraniloil-oxi-alkánkarbonsav-N-helyettesített-2- vagy -3- vagy -4-piperidi!-észterek - amelyek piperidingyürüje adott eset-5
