188214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolidinilszármazékok ásványi savakkal képezett új észtereinek előállítására
1 188 214. 2 meg lehet jelölni, illetve meg lehet különböztetni azokat. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészít menyek a zselatinból készült összedugható kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így például glicerinből vagy szorbitból készült zart kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazzák, ami például valamilyen töltőanyaggal, így laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, így [alkummal vagy magnézium-sztearáttal készült és adott esetben stabilizálószerekkel lehel összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony poli(etilén-glikol)-ban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók stabilizálószereket is tartalmazhatnak. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe, ezek rendszerint a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak például bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, poli(etilén-glikoI)-ok és magasabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatinból készült végbél-kapszulákat is - ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, poli(etilén-glikol)-ok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe. Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízben oldható formában, így például egy vízoldható só formájában levő hatóanyag vizes oldata felel meg. Alkalmazhatjuk továbbá a hatóanyag szuszpenzióját is; ilyenek például az injekciós célokra szolgáló, megfelelő olajos szuszpenziók. Ezekhez a megfelelő lipofil oldószereket vagy hordozóanyagokat, így folyékony zsírokat (olajokat), mint például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsav-észtereket, mint például etil-oleáot, vagy triglicerideket használunk. Az injekciós célokra szolgáló vizes szuszpenziókhoz viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboximetilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt használunk és ezek a készítmények adott esetben stabilizálószereket is tartalmazhatnak. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilezési eljárásokkal állíthatjuk elő. így például az orális alkalmazási módra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keverékből vagy a granulátumból kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az alábbiakban következő példák az előbbiekben már ismertetett találmány közelebbi bemutatására szolgálnak, de a találmány terjedelmét és oltalmi körét ezek a példák semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletü vegyületek hozama körülbelül 60 95%. /. példa 32,8 g (0,1 mól) 5-hidroxi-3-metil-2-|[[5-mclil-3- (2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono;-4-tiaz.oiidínon 700 ml melilén-dikloriddal és 200 ml vízmentes piridinnel készült oldatához hozzáadunk 56 g (0,35 mól) kén-trioxid piridin.komplexei es az elegyet 20 órán keresztül 20-25 °C-on keverjük. Ezután 700 ml vizet adunk hozzá, további 20 percig keverjük és a két réteget elválasztjuk egymástól. A metilén-dikloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vizsugárszivallyú-vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 500 ml dielil-étert adunk, a kivált sárga színű reakcióterméket leszívatjuk és azt előbb három ízben acelonnal mossuk, majd dietil-éterrel utánamossuk. így piridínium-ü3- metil-2-![5-metil-3-(2-metil-al!il)-4-oxo-5-liazolidinilidén]-hidrazono|-4-oxo-5-tiazoiidinil[ [-szulfátot kapunk, melynek olvadáspontja 187°. Nátriumsóvá történő átalakítás céljából a fenti piridíniumsóból 48,7 g-ot (0,10 mól) 1100 ml metiíén-dikloridban és 100 mi metanolban oldunk, majd erős keverés közben hozzácsepegletiink egy 2,3 g (0,10 mól) nátriumból és 50 ml metanolból készített nátrium-meloxid-oldatot, amikoris a kivánt nátriumsó kiválik. 300 ml éter hozzáadása után a reakcióelegyet leszívatjuk és a terméket kétszer metiién-dikloriddal, majd egyszer dielil-éter metanol 4 : 1 arányú eleggyel mossuk, végül éterrel utánamossuk. Igen nagy vákuumban 60° hőmérsékleten történő szárítás után nálrium-|[3-melil-2- |[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazoIidiniliden]hidrazonol-4-oxo-5-tiazolidinil! [-szulfátot kapunk, amely 195°-on (bomlás közben) olvad. 2. példa Az I. példával analóg módon állítjuk elő a piridínium-[2-[(3-metil-4-oxo-2-liazolidinilidén)-hidrazono]-3-(2-metil-allil)-4-oxo-5-tiazolidiniI[-szulfálot, melynek olvadáspontja 161-168°. Ehhez 31,4 g (0,10 mól) 5-hidroxi-2-[(3-metil-4-oxo-2-tia/.olidinilidén)-hidrazono]-3-(2-metil-allil)-4-oxo-liazolidinonból és 56 g (0,35 mól) kén-trioxid - piridinkomplexből indulunk ki. Ugyancsak az 1. példával analóg módon állítjuk elő a megfelelő nátriumsót, melynek olvadáspontja 216° (bomlás közben). Ezt 47,4 g (0,10 mól) fenti piridíniumsóból állítjuk elő, 800 ml metilén-dikloridban, egy 2,3 g (0,10 mól) nátriumból és 200 ml metanolból készített nálriummetoxid-oldattal. 3. példa 31,4 g (0,10 mól) 5-hidroxi-2-[(3-metil-4-oxo-2-tiazolidinilidén)-hidrazono]-3-(2-metil-allil)-4- tiazolidinon 500 ml metiién-dikloriddal és 100 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
