188214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolidinilszármazékok ásványi savakkal képezett új észtereinek előállítására
1 188 214 2 így a trimetil-amin- az N-(rövidszemláncú)-alkilmorfolinok vagy -tiomor-folinok, mint például az N-metil-morfolin, végül a piridin. A fenti reakciókat önmagában véve ismert módon, oldószerek jelenléte nélkül is lefolytathatjuk, de előnyösen valamilyen inert szerves oldószer jelenlétében dolgozunk. Ilyenek az adott esetben halogénezett szénhidrogének, mint például a benzol vagy a melilén-diklorid, a rövidszénláncú alkanolok, mint például a metanol, továbbá a dimetilszulfoxid vagy az acetonitril, de az említett és egyéb oldószerekből álló oldószerelegyek is alkalmazhatók. A reakciót szokásosan enyhe reakciókörülmények között valósítjuk meg, így előnyösen körülbelül - 10 °C és körülbelül 100 °C körötti hőmérsékleten, különösen szobahőmérsékleten vagy 50 °C-ig terjedő kissé felemelt hőmérsékleten, szükség esetén zárt edényben és/vagy valamilyen inert gáz-, így például nitrogénatmoszférában dolgozunk. A reakcióterméket emellett elkülöníthetjük szabad savak formájában, vagy azokat közvetlenül sókká, így például alkálifémsókká alakíthatjuk át. A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással kapott sóit önmagában véve ismert módon, igy például egy savas reagenssel, mint például egy savval történő kezelés útján szabad vegyületté, illetve átsózással másmilyen sóvá lehet átalakítani. A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületek sóit - különösen azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit - önmagában véve ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy az említett vegyületeket például egy alkalmas bázissal, így valamilyen alkálifém-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, vagy pedig valamilyen sóképző aminnal reagáltatjuk. A foszfátdiészter-sók diasztereomer elegyét a racemátokra önmagában véve ismert módon lehet szétbontani - többek között - fizikai elválasztási módszerekkel, igy például frakcionált kristályosítással, desztillációval vagy kromatográfiás úton (egyebek mellett nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel). A találmány szerinti reakciók megvalósításához célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyekből a leírás bevezető részében különösen kiemelt végtermék-csoportokhoz, de kiváltképpen a speciálisan leírt és kiemelt végtermékekhez jutunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek karcinosztatikus hatásúak. Amennyiben az ilyen vegyületeket emlősök kezelésére alkalmazzuk, úgy azok napi adagja függ a kezelendő emlős fajtájától, életkorától, egyedi állapotától és az alkalmazás módjától. A napi dózis körülbelül 2 mg és körülbelül 250 mg/testsúly kg között, elsősorban 5 mg és körülbelül 100 mg/testsúly kg között van és a megadott értékeken belül parenterális alkalmazás - mint például intramuszkuláris vagy szubkután injekció, illetőleg intravénás infúzió - esetén általában alacsonyabb, mint enterális, azaz orális vagy rektális alkalmazás esetén. Az (I) általános képletű vegyületeket és a sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületek sóit orális vagy rektális adagolás esetén előnyösen adagolási egységek formájában, így tabletták, drazsék vagy kapszulák, illetőleg szuppozitóriumok alakjában, míg'parenterális adagolás esetén főleg injekciós oldatok, emulziók vagy szuszpenziók, illetőleg infúziós oldatok alakjában alkalmazzuk, emellett az oldatok készítéséhez elsősorban a szóbanforgó vegyületek sói jönnek tekintetbe. Ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak az enterálisan, így orálisan vagy rektálisan, vagy pedog parenterálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítása is. Ezek a készítmények valamely (I) általános képletű vegyületből vagy egy sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyület valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából a terápiásán hatásos mennyiséget tartalmazzák, adott esetben valamilyen gyógyszerészeti-^ leg alkalmas hordozóanyag vagy ilyen anyagok" keveréke mellett. Ezek a hordozóanyagok szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony halmazállapotú anyagok lehetnek. A megfelelő adagolási egységek, igy különösen az orális alkalmazásra szolgáló drazsék, tabletták vagy kapszulázott készítmények az említett gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagok mellett előnyösen körülbelül 50 mg - 500 mg, különösen körülbelül 100 mg - körülbelül 400 mg hatóanyagot tartalmaznak; a hatóanyag valamely (I) általános képletű vegyület, vagy egy sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületnek valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható sója. Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint például a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint például a trikalcium-foszfát vagy a kalciumhidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint például a keményítőcsirizek, melyeket kukoricakeményítőből, búzakeményítőből, rizskeményítőből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a tragant, a metilcellulóz. Kívánt esetben használhatunk a fentiek mellett vagy azok helyett szétesést elősegítő szereket, ilyenek a fentemlített keményitőféleségek, továbbá a karboxi-metilkeményítő, a térhálósított poli(vinilpirrolidon), az agar, az alginsav és sói, mint például a nátrium-alginát. A segédanyagok közül elsősorban a csúsztató-, szabályozó- és kenőanyagokat említjük meg, ilyen például a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium- és a kalcium-sztearát és/vagy a poli(etilén-glikol). A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk el, ezek adott esetben a gyomorsavval szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett - tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még arab mézgát, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(etilén-glikol)-t és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A gyomorsavval szemben ellenálló bevonatok előállítására az erre alkalmas cellulózszármazékok, így például az acetilcellulóz-ftalát vagy a hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz, illetve a drazsébevonatokhoz színezéket vagy pigmenteket is lehet adni, ezzel például a különböző hatóanyagtartalmú készítményeket 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
