188214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolidinilszármazékok ásványi savakkal képezett új észtereinek előállítására
1 2 A találmány értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező helyettesített tiazolidinilszármazékok ásványi savakkal képezett új észtereinek, illetve vegyületek sóinak az előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított racém vegyületek (1) általános képletében R, és R2 közül az egyik valamilyen 2,3-helyzetben telítetlen, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportot, míg a másik egy ugyanilyen csoportot vagy egy rövidszénláncú aikilcsoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és A valamely (la) képletü vagy (Ib) általános képletű csoportot képvisel, ahol Z2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Z3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A talámány tárgyához tartozik az (I) általános képletű vegyületek fémekkel vagy bázisokkal képezett gyógyászati szempontból elfogadható szulfátmonoészter- vagy foszfát-diészter-sóinak, illetve a megfelelő foszfátdi- és foszfáttriésztereknek az előállítása és a sók más sóvá alakítása. Az (I) általános képletű vegyületekben levő R, és/vagy R2 helyettesítő 3-4 szénatomos, a 2,3-helyzetben telítetlen, az említett helyen kettős kötést tartalmaz, és ennek megfelelően például alliícsoportot, 1- vagy 2-metil-allil-csoportot jelent. A Z2 és Z3 helyettesítők rövidszénláncú alkilcsoportként legfeljebb 4 szénatomos, rövidszénláncú aikilcsoportot képviselnek és jelentésük ennek megfelelően propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, de mindenekelőtt etilcsoport és elsősorban metilcsoport. A sóképzésre alkalmas (I) általános képletü ve- 35 gyületek bázisokkal alkotott sói példának okáért fémsók, így alkálifémsók, mint például nátriumvagy káliumsók, alkáliföldfémsók, mint például magnézium- vagy kalciumsók, továbbá az amraóniumsók, valamint az egy- vagy kétértékű primer, szekunder vagy tercier szerves bázisokkal mint például etil-aminnal, 2-amino-etanolíal, dietil-aminnal, imino-dietanollai, trietil-aminnal, 2-(dietilamino)-etanollal, nitrilo-trietanolla! vagy piridinnel, illetve 1,2-etán-diaminnal képezett sók lehetnek. Ezek közül előnyösek a gyógyászati szempontból alkalmas nemtoxikus sók. Azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben A valamely (Ib) általános képletű csoportot képvisel, Z2 és Z3 jelentésének megfelelően mind semleges, mind savanyú foszforsavészterek lehetnek; ez utóbbiak lehetnek egybázisúak (ha Z2 rövidszénláncú alkilcsoport és Z3 hidrogénatom). Az (I) általános képletü vegyületek izomerelegyek formájában, így például racemátok elegye formájában (diasztereomer-elegy), racemátok alakjában, mint például tiszta racemátok, illetőleg opti® kai antipódok alakjában is lehetnek. Az (1) általános képletű új vegyületek és sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal, így különösen daganatellenes hatással rendelkeznek. Ezt a hatást állatkísérletekben, például 10-250 mg/kg 10 mennyiségben történő orális vagy parenterális (mint például intraperitoneális vagy szubkután) adagolás esetén az alábbiakban felsorolt daganatféleségeknél tudtuk kimutatni: Ehrlich-féle karcinóma egereken (a transzplantátum 1 * 106 sejt 15 (ascites) intraperitoneálisan NMR1 nőstény egereknek beadva), Walker-féle karcinoszarkóma 256, patkányokon (a transzplantátum a szolid tumor Hanks-oldattal készült szuszpenziójából 0,5 ml, hím Wistar-patkányoknak szubkután vagy intra- 20 muszkulárisan beadva), transzplantálható emlőadenokarcinóma R 3230 AC, patkányokon (transzplantátum a szolid tumor Hanks-oldattal készült szuszpenziójából 0,5 ml, Fischer-féle nőstény patkányoknak szubkután vagy intramuszku- 25 lárisan beadva), de különösen a 7,12-dimetilbenz[a]antracén (DMBA) által patkányokon indukált emlőkarcióma (ezt 50 napos életkorú Sprague- Dawley nőstény patkányokon 1 ml szezámolajban levő 15 mg DMBA orális beadásával indukáljuk, 3° amikoris 6-8 hét múlva multiplex tumorok fejlődnek ki). így például az Ehrlich-féle karcinóma esetében négyszeri intraperitoneális gyógyszeres kezelést alkalmazunk (a transzplantáció után 4 órával, majd 1, 2 és 3 nappal a transzplantációt követően, dózisonként 10 állatot használunk és a transzplantáció után 10 nappal meghatározzuk az ascites mennyiségét ml-ben); a Walker-karcinoszarkóma 256 esetében négyszeri orális vagy intraperitoneális kezelési 40 alkalmazunk (a transzplantáció után 1, 2, 3 és 4 nappal, dózisonként 8-10 állatot használunk és 10 nappal a transzplantáció után meghatározzuk a tumor súlyát grammokban kifejezve); az R 3230 AC emlő-adenokarcinóma esetén tízszeri orális 45 vagy intraperitoneális kezelést alkalmazunk (hetenként ötször két héten át, az első adag gyógyszert 4 órával a transzplantáció után adjuk be, dózisonként 10-15 állatból álló csoportokat használunk és 20 nappal a transzplantáció után meghatározzuk a 50 tumor súlyát grammokban kifejezve). A kezelésben nem részesült kontrollállatokhoz képest az alábbi adatokat kapjuk a daganatnövekedés gátlása tekintetében: 2
