188214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolidinilszármazékok ásványi savakkal képezett új észtereinek előállítására
1 188 214 2 Vegyület (Példa sorszáma) Ehrlich-féle asciteskarcinóma Walker-féle karcinoszarkóma 256 Emlő-adenokarcinóma R 3230 Ac Dózis (mg/kg) Tumornövekedés gátlása (%) Dózis (mg/kg) Tumornövekedés gátlása (%) Dózis (mg/kg) Tumornövekedés gátlása (%) 1. 4 x 50 ip. 94 4 x 50 ip. 84 10 x 50 ip. 62 4 x 250 p.o. 53 10 x 250 p.o. 43 5. 4 x 50 ip. 42 4 x 50 p.o. 72--6. 4 x 100 ip. 70 4 x 100 ip. 53--7. 4 x 100 ip. 51 4x 50 ip. 31--4x 250 p.o. 32 10. 4 x 50 ip. 21--11. 4 x 50 ip. 49--ip. = intraperitoneális adagolási mód p.o. = orális adagolási mód A DMBA-val indukált emlőkarcinóma esetén a daganatnövekedés gátlása és a tumorok újraképződése tekintetében öthetes (25 alkalommal adott 25 egyszeri dózisokból álló), illetve hathetes (30 alkalommal adott egyszeri dózisokból álló) kezelés után az alábbiakban következő eredményeket kapjuk; a megadott számok az összes kísérleti állatnál mért valamennyi tumor átlagos nagyságát fejezi ki: 30 Vegyület ( Példa sorszáma) Dózis (mg/kg) Átlagos tumornagyság (kezelt/kezelellen állatok)1'" Tumorgátlás % 1 30 x 10 se. 1,13/24,73 95 30 x 25 p.o. 2,50/20,63 88 5 25 x 25 ip. 6,31/15,97 61 25 x 100 p.o. 0,96/19,03 95 6 25 x 100 p.o. 2,13/21,55 90 7 30 x 10 se. 2,27/24,82 91 30 x 25 p.o. 6,38/21,04 70 10 30 x 10 se. 8,77/22,27 61 30 x 25 p.o. 6,07/22,27 72 11 30 x 10 se. 9,03/22,27 59 30 x 25 p.o. 5,65/22,27 75 se. = szubkután adagolási mód p.o. = orális adagolási mód 55 ip. = intraperitoneális adagolási mód u,) = a megadott számok az összes kísérleti állatnál észlelt valamennyi tumor átlagos nagyságát fejezik ki. 60 Amennyiben a találmány szerinti vegyületek erős daganatellenes hatásosságát ugyanezen vegyületek toxicitásával és mellékhatásaival összehasonlítjuk, úgy ez utóbbiak a csekélytől a mérsékeltig terjedőnek mondhatók (az egyszeri maximális tolerált 65 adag intraperitoneális adagolás esetén 500-1250 mg/kg, orálisan adagolva több mint 2500 mg/kg). így a találmány szerinti vegyületeket önmagukban, vagy különösen valamilyen gyógyszerkészítmény formájában melegvérűeknél a terápiásán hatásos adagokban enterálisan (különösen orálisan) vagy parenterálisan alkalmazva daganatos betegségek, különösen emlőkarcinóma kezelésére alkalmazhatók. A találmány különösen az olyan (I) általános képletü vegyületek, illetve rák előállítási eljárására vonatkozik, ahol az R, és az R2 helyettesítők közül az egyik allilcsoportot vagy 2-metiI-alliI-csoportot, mig a másik valamelyik fentemlített csoportot vagy előnyösen metilcsoportot jelent, mimellett R3 és A az (I) általános képletnél megadott jelentésű, de A elsősorban (la) képletü csoportot, vagy előnyösen (1b) általános képletü csoportot képvisel, melyben Z2 rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport és Z3 rövidszénláncú alkilcsoport, mindenekelőtt metilcsoport, vagy hidrogénatom. Kiemeltek a fémekkel vagy bázisokkal képezett, gyógyászati szempontból elfogadható szulfátmonoésztervagy foszfátdiészter-sók, mint például a megfelelő alkálifémsók, így a nátriumsók. A találmány azonban mindenekelőtt az olyan (I) általános képletü vegyületek, illetve sóik előállítási eljárására vonatkozik, ahol R, allilcsoport vagy 2-metil-allil-csoport, R2 és Rrnél megemlített egyik csoportot, vagy előnyösen metilcsoportot jelent, Rj hidrogénatom vagy különösen metilcsoport és A jelentése az (I) általános képlet szerinti, de elsősorban a fentiekben megadott és előnyösnek mondott jelentéssel rendelkezik, emellett az (Ib) általános képletben Z2 főként metilcsoportot és Z3 különösen metilcsoportot vagy hidrogénatomot képvisel. Különösen a gyógyászati szempontból alkalmas fémekkel vagy bázisokkal képezett szulfátmonoészter- és foszfátdiészter-sók jelentősek. A találmány elsősorban a kiviteli példákban leírt vegyületek előállítására, előnyösen a gyógyászati szempontból elfogadható sók, mint például alkálifémsók előállítási eljárására vonatkozik. Ezek közül is különösen kiemelkedő vegyületek a 3-metil-2-3
