188207. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás fenil-etanol-aminok előállítására
1 . 188 207 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képlett! fenil-etanol-aminok előállítására. Az I általános képletben R, klór- vagy brómatomot, R2 trifluor-metil-csoportot, fluor- vagy klóratomot és Rj elágazó szénláncú 3-5 szénatomos alkilcsoportot vagy 3-5 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak, elsősorban broncholitikus hatásúak. Az R3 fent megadott jelentései közül elsősorban az izopropil-, izobutil-, terc-butil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentil-csoportot említjük meg. A találmány értelmében az I általános képletü fenil-etanol-aminokat úgy állítjuk elő, hogy egy 11 általános képletü 4-amino-benzaldehidet - R, és R2 a fent megadott - egy III általános képletű izocianiddal - R3 a fenti jelentésű - és egy IV általános képletü karbonsavval - R4 valamilyen karbonsav acilcsoportját jelenti - reagáltatunk, majd a kapott V általános képletű a-aciloxi-acetamidot - Rí-R4 a fenti jelentésű - valamilyen hidriddel, például fémhidriddel vagy komplex fémhidriddel redukáljuk. Az R4 meghatározásánál előzőkben megadott csoport elsősorban alifás vagy aromás karbonsav, így ecetsav, propionsav, trimetil-ecetsav, valeriánsav, benzoesav, nitro-benzoesav vagy naftalin-2- karbonsav acilcsoportja lehet. A II általános képletű 4-amino-benzaldehidnek a III általános képletű izocianiddal és a IV általános képletű karbonsavval való reagáltatását célszerűen alkalmas oldószerben, így metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban alacsony hőmérsékleten például - 20 és 75 °C között, célszerűen szobahőmérsékleten valósítjuk meg. A reagáltatást azonban célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy keverés közben és szobahőmérsékleten egyidejűleg egy-egy csepegtető tölcsérből a III általános képletű vegyületet és a IV általános képletű karbonsavat hozzácsepegtetjük a II általános képletű aldehid oldatához vagy a III általános képletű izocianid és a II általános képletű aldehid oldatához csepegtetjük a IV általános képletű karbonsavat több óra, például 5-10 óra alatt, majd még 10-165 óra hosszat keverjük. A kapott V általános képletü a-aciloxi-acetamid valamilyen hidriddel való redukálását előnyösen alkalmas oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban alacsonytól kissé magasabbig terjedő hőmérsékleten, például 0 és 100 °C között, célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezzük. Különösen előnyös tetrahidrofurános boránnal és az oldószerként alkalmazott tetrahidrofurán forráspontján redukálni. A kívánt I általános képletű termék elkülönítését célszerűen vizes bázissal, például vizes ammóniaoldattal végezzük, miközben az adott esetben még jelenlévő a-aciloxi-csoport lehasad. A kapott I általános képletű fenil-etanol-amint kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakíthatjuk. Savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat vagy maleinsavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt III és IV általános képletü vegyületek a szakirodalomból ismertek. [G. Entenmann: Methodicum Chimicum, VI. kötet, 795. oldal; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.]. A kiindulási anyagként használt II általános képletű aldehidet például egy megfelelő 4-aminobenzoesav-halogenid vagy -észter redukálásával, majd az adott esetben kapott benzilalkoholnak mangán-dioxiddal való oxidációjával állíthatjuk elő. Az irodalomból már ismert egy eljárás az 1 általános képletű fenil-etanol-aminok előállítására (161 551 számú magyar szabadalmi leírás); az eljárás lényege, hogy egy VI általános képletű glikolsav-amidot - Rt, R2 és R3 a fenti jelentésű - komplex fémhidriddel redukálunk. Az ismert eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagként szükséges glikolsav-amid csak nagyon körülményesen állítható elő. A találmány szerinti új eljárással elért jó kitermelések a szakember számára nem kézenfekvőek, mert a szakirodalomból ismert [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1499-1500 (1945)], hogy a Passerini-reakció sztérikusan gátolt és a, ß-telitetlen karbonilvegyületekkel nem valósítható meg. Az a, ß-telitetlen karbonilvegyületeknek, például a kroton-aldehidnek a Passerini-reakcióval szembeni reakcióképtelenségét a karbonil-funkció elektronos központjának semlegesítésével az [A] vázlaton bemutatott mezomer határszerkezetek alapján magyarázzák, tehát egy szomszédos csoport elektronszállitó hatásával. Az is ismert, hogy egy fenilgyürü o- vagy p-helyzetében lévő aminocsoport erőteljes elektronszállító hatást mutat. A szakember tehát azt várta volna, hogy a II általános képletü 4-amino-benzaldehid karbonilfunkciójának elektroncentruma a Ha általános képletű mezomer határszerkezete alapján dezaktiválódik és így a Passerini-reakció nem megy végbe. Meglepő módon ennek éppen ellenkezője valósult meg. A találmány szerinti eljárást közelebbről mutatják be a következő példák. 7. példa a-Acetoxi-a-(4~amino-3,5~diklór-Jenil)-N-tercbuíil-ace'amid 3,8 g (0,02 mól) 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidnek 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten két csepegtetőtölcsérből azonos sebességgel 8 óra alatt 3,32 g (0,04 mól) terc-butil-izocianidot és 4,8 g i,0,08 mól) jégecetet csepegtetünk. Ezután a kapott oldatot térfogatának felére bepároljuk, és lehűtjük. A kivált, reagálatlan 4-amino-3,5-diklór-benzaldehidet szívatással elválasztjuk és a szüredéket újból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
