188203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dimetil-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin előállítására
1 188 203 2 Ez a termék a reakcióelegyböl kvantitatíve kikristályosodik és egyszerű szűréssel nagytisztaságú metaciklin klórhidrátot nyerünk. Fentiek alapján a találmány eljárás 6-demetiI-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin és sósavas sójának előállítására 1 la-klór-5-hidroxi-tetraciklin-6,12-hemiketálból vagy savaddíciós sójából hidrogénfluorid vízelvonó szer és trifenilfos/.fin c|ebalogénezőszer felhasználásával, mely abban áll, hogy a vízelvonással keletkező 1 la-klór-6-demetil- 6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-6-tetraciklin savaddíciós só dehalogénezését elkülönítés nélkül, magában a hidrogénfluoridos oldatban vagy hidrogénfluoridot tartalmazó szerves oldószerben végezzük, s a kapott 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxítetraciklin hidrogénfluoridos sójából elkülönítés nélkül sósavas sót képezünk vagy a 6-demetil-6- dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin bázist ismert módon felszabadítjuk, és a termékből sósavas sót készítünk. A találmány szerinti eljárás során a klórhemiketáit, vagy savaddíciós sóját hidrogénfluoridban oldjuk, és a vízelvonás megtörténte után, az így kapott oldatban - a klórmetaciklin köztitermék elkülönítése nélkül - közvetlenül dehalogénezzük trifenilfoszfinnal. Az így nyert metaciklin hidrogénfluoridos oldatából a hidrogénfluoridot ledesztilláljuk, a ledesztillált hidrogénfluorid a következő gyártásmenetben felhasználható. A maradék metaciklin hidrogénfluorid sót alkoholban felvesszük, és vizes sósav hozzáadásával klórhidráttá alakítjuk. Metaciklin bázis előállítása esetén a metaciklin hidrogéntluorid só alkoholos oldatához szerves, vagy szervetlen bázist adunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt klórhemiketált előnyösen például a 165 688 sz. magyar szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A klórhemikéfál mind bázisként mind sóként a vízelvonási reakcióba vihető. Célszerű például sósavas só alakjában reagáltatni a hidrogénfluoriddal, ez esetben ugyanis a vízelvonási reakcióban jelentősen enyhébb hőeffektus jelentkezik, elsősorban a sóképzési hő elmaradása folytán. Eljárásunk az irodalmi adatokkal ellentétben nem igényel vízmentes hidrogénfluoridot, sőt azt találtuk, hogy még 5% vizet tartalmazó hidrogénfluoridban is gyorsan, gyakorlatilag kvantitatív hozammal végbemegy a vízelvonás. A vízelvonáshoz csak a minimálisan szükséges hidrogénfluoridot célszerű alkalmazni. Ennek mennyisége kísérleteink szerint a kiindulási klórhemiketál súlyának legalább két és félszerese. Természetesen a reakció egészen híg oldatban is lejátszódik. A hidrogénfluorid ledesztillálását végezhetjük a dehalogénezés előtt is. Ez esetben a desztillációt úgy végezzük, hogy a hidrogénfluorid 5-10%-a maradjon vissza a bepárlási maradékban. A dehalogénezést pedig úgy hajtjuk végre, hogy a klórmetaciklin hidrogénfluorid sót (á bepárlási maradékot) alkalmas szerves oldószerben oldjuk, kívánt esetben az oldatot derítjük, majd a dehalogénező szert hozzáadjuk. A bepárlási maradékként kapott klórmetaciklin hidrogénfluorid só oldására számos oldószer alkalmas. Különösen előnyös alkoholokat^ (metanol, etanol) továbbá benzolt, vagy acetont használni. A vízzel elegyedő oldószerek vizet is tartalmazhatnak. Dehalogénező szerként a trifenil-foszfint találtuk legalkalmasabbnak. Difenflfoszfinnal vagy trialkil-foszfittal szintén elvégezhető a redukció, de gyengébb hozammal. A metaciklin végterméket gyógyszerként és a coxiciklin kiindulási vegyületeként egyaránt sósavas só formájában alkalmazzák, ezért a dehalogérezést követően (célszerűen) sósavas sót képezünk. Eljárásunk különös előnye, hogy a metaciklin sósa\as só vizes sósavval kristályosán leválasztható. A kristályosodás gyakorlatilag tökéletes, az anya- I igban csak nyomokban marad vissza metaciklin és nincs melléktermék. Az így kapott termék pedig clyan tiszta, hogy további tisztítás nélkül is megfelel a gyógyszerkönyvi követelményeknek. Eljárásunk főbb előnyeit az alábbiakban összegezzük : 1. A dehalogénezést a vízelvonó savban valósítjuk meg, így eljárásunk feleslegessé teszi klórmetaciklin savaddíciós só előállítását és elkülönítését. 2. A reakcióban felhaszná t hidrogénfluorid nagy részét visszanyerjük és ismételten felhasználhatjuk. 3. Eljárásunkban szükségtelen köztitermékként metaciklin savaddíciós sót előállítani és elkülöníteni. 4. A reakcióelegyben képződő metaciklin hidrogénfluorid sóból közvetlenül metaciklin sósavas sót állítunk elő és nyerünk ki. 5. Eljárásunkkal tehát klórhemiketálból közvetlenül metaciklin végtermékhez jutunk az ismert eljárásoknál legalább 50%-kal magasabb hozammal (30-65% helyett 85-86,5%). 6. Az eljárás rendkívül egyszerű, ipari megvalósításra alkalmas. Eljárásunk néhány előnyös kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik: /. példa 6-demetH-6~dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin (metaciklin) hidroklorid előállítása. 2 literes saválló, keverős készülékbe mérünk 300 g vízmentes klórhemiketál bázist. A készüléket - 20 °C-ra hűtjük, és 900 ml hidrogénfluoridot csurgatunk hozzá keverés közben. A keletkezett oldatot 60 percig + 5 és +12 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd mintegy 15 perc alatt beadagolunk 193,5 g trifenil-foszfint. Az oldatot a fenti hőmérsékleten kevertetjük további 50 percig, majd normál nyomáson óvatosan legf. 50 °C-ig melegítve kristályosodásig bepároljuk A bepárlási maradékot 1200 ml metanolban oldjuk, s a mintegy 3-5% hidrogénfluoridot tartalmazó oldatot 15 g aktív szénnel szobahőfokon derítjük. Ezután az oldatot lehűtjük 10 °C körüli hőmérsékletre, hozzáöntünk 375 ml 37%-os vizes sósavat, és a képződött szuszpenziót 6 órán át kevertetjük. A kristályos metaciklin sósavas sót kiszűrjük, acetonnal savmentesre mossuk és szárítjuk. Hozam: 246,7 g, a kitermelés 85,1% (0% víztartalmú klórhemiketálra számítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
