188186. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás n-(3-klórpropil)-n-metil-3,4-dimetoxi-fenil-etilamin előállítására
1 188 186 2 Találmányunk tárgya, új eljárás az I képletű N- metil-N-(3-klór-propan-l-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etan-1 -il]-amin előállítására. Ismeretes, hogy az I képletű vegyület fontos közbenső termék a Verapamil szívterapeutikum szintézise folyamán (1,154,810 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli Szabadalmi leírás). Az I vegyület szintézisét a 2 460 593 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli Szabadalmi Közzétételi Irat ismerteti. E szerint az eljárás szerint a II képletű N-metil-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etan-1 -il]amint dimetilformamidos oldatban vízmentes káliumkarbonáttal 5 °C-on keverés közben a III képletű 1,3-bróm-klór-propán dimetilformamidos oldatával reagáltatják, majd szobahőmérsékleten még 4 órát keverik. A terméket vízreöntéssel, éteres extrakcióval és bepárlással rendkívül alacsony nyomáson, higanydiffúziós pumpa segítségével végzett vákuumdesztillációvaf különítik el. Forrpont 69-70. °C/0,66 Pa (0,66 Pa = 0,005 Hgmm). A nyeredék: 50,7%. Ismeretes, hogy aminok és alkilhalogenidek reakciója általában keverékeket eredményez. A II. képletű vegyületből - mint szekunder aminból - alkilhalogenidekkel tercier amin és kvaternerammóniumsó képződhet egymás mellett. Mivel a III reagens egy dihalogén-alkán-származék, ez esetben a IV képletű diamin, illetve az V képletű gyűrűs biszvegyület képződésével is számolni lehet (Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XI/1, Thieme, Stuttgart, 1957. S. 24, 43.) A mellékreakciók mérséklését megfelelő oldószerek és savmegkötő reagensek alkalmazásával igyekeznek elérni. Igen beváltak aminok nukleofil alkilezésénél a dipoláros aprótikus oldószerek, a mérsékelten bázikus alkálikarbonátok és alkáli-hidrogén-karbonátok. A 2 460 593 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli Szabadalmi Közzétételi Iratban közölt módszer esetében a reakció lehetőség szerinti irányítását a II és III reagens ekvimoláris mennyiségének az alkalmazásával, a két reagenst jól oldó dipoláris aprotikus dimetilformamid oldószer, a vízmentes káliumkarbonát savmegkötőszer és alacsony hőmérséklet (5 °C) segítségével igyekeznek elérni. Az igen mérsékelt nyeredék (50,4%) azt mutatja, hogy ezt a célt csak részben sikerült elérni. Azt találtuk, hogy az I képletű vegyület nagy tisztaságban, kitűnő nyeredékkel, rendkívül egyszerűen készíthető el, ha a II képletű amint és a III képletű bróm-klór-propánt vizes heterogén rendszerben szervetlen bázis savmegkötőszer jelenlétében reagálta tjük. A találmányunk szerinti eljárás igen meglepő módon, az I vegyület teljesen szelektív keletkezését biztosítja annak ellenére, hogy a III képletű vegyületet fölöslegben alkalmazzuk és a reakciót végig szobahőmérsékleten végezzük. Eljárásunknál a III képletű vegyületet all képletű vegyületre számolva előnyösen 1,1-2 mól-ekvivalens feleslegben, igen előnyösen 1,5 mól ekvivalens fölöslegben alkalmazzuk. Szervetlen bázisként alkálikarbonátot, előnyösen alkáli-hidroxidot, igen előnyösen nátriumhidroxidot alkalmazunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a II képletű amin és a nátriumhidroxid vizes oldatának elegyéhez 25 °C-on adagoljuk a III bróm-klór-propánt és ugyanezen a hőmérsékleten keverjük a heterogén elegyet néhány órán keresztül. A reakció előrehaladása vékonyrétegkromatográfiás módszerrel jól követhető. 25 °C-on általában 5 óra reakcióidő biztosan elég a teljes átalakuláshoz. A terméket vizes hígítással és valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószeres - előnyösen toluolos - extrakcióval, majd a szerves fázis vizes-sósavais extrakciójával nyerhetjük ki. A fölös III képletű reagens a sósavas extrakció után a szerves fázisban marad. Az I. képletű vegyületet a sósavas oldat lúgosításával, majd szerves oldószeres - előnyösen toluolos - extrakciójával különíthetjük el. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett desztillációjával kapott nyers I képletű vegyület igen tiszta és közvetlenül felhasználható. A nyers tennék hatóanyagtartalma folyadékkromatográfiás, titrimetriás és fotometriás meghatározása szerint 96,5%. A tennék bázis formában állás közben lassú átalakulást szenved, tárolása csak só formában, vagy sósavas közegben történhet. A termék kívánt esetben nagy-vákuumdesztillációnak is alávethető, de tapasztalataink szerint ilyenkor jelentős veszteség lép fel. Eljárásunk igen előnyös kivitelezési módja szerint a sósavas extraktum lúgosítása és szerves oldószeres extrakciója útján kapott oldatot káliumkarbonátös szárítás, derítés és szűrés, majd a hatóanyagtartalom pontos meghatározása után célszerű közvetlenül felhasználni, mert az utólagos nem kívánatos mellékreakciókat így lehet a legjobban elkerülni. Eljárásunk sikerének egyik jelentős előfeltétele a kiindulásul szolgáló II képletű vegyület tisztasága, ezért az eljárásunk további részleteit megadó példa kiegészítéseként a II képletű vegyület általunk alkalmazott előállítási módszerét is megadjuk. Példa a) 195,3 gN-metil-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-etanl-il-]amin és 52,2 g nátrium-hidroxid 195 cm3 vizes oldatát keverés közben 25 °C-on 10 perc alatt 237,7 g 1,3-bróm-klór-propánnal reagáltatjuk, majd tovább keverjük a heterogén rendszert még öt órán át. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük. (Polygram SIL G/UV 254, futtatóelegy: benzol: aceton 2:1, előhívó: U. I. fény, vagy jód; a kiindulási II képletű vegyület Rf értéke: 0,1, a képződött I képletű vegyület Rf értéke: 0,46). A reakció befejeztével az elegyhez 500 cm3 vizet adunk, 250 cm3, majd 2 x 100 cm3 toluollal extrahálunk. Az egyesített toluolos oldatokat 150 cm3 víz és 150 cm3 tömény sósavoldat elegyével extraháljuk. A vizes-sósavas oldatra hűtéssel és keveréssel ellátott elválasztó edényben 200 cm3 toluolt töltünk és jó keverés és erős hűtés közben (max: 20 °C) kis adagokban 140 cm3 40 súly %-os nátriumhidroxidot adagolunk. 10 perc keverés után a fázisokat elválasztjuk, a vizes részt még 2x 100 cm3 toluollal extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízmentes káliumkarbonáttal megszárítjuk, fuller-földdel derítjük és c. 10 15- 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
