188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 ban szuszpendálunk, majd 14 ml trietil-aminnal és 9,5 g 4-ciano-benzoesavval elegyítjük. 15 perc múlva 14,1 g, az 5A) példa szerint előállított 8-metoxi- 1 -metil-2-(amino-metil)-5-(3'-tienil)-1 H-2,3-dihídro-l,4-benzodiazepin és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük 15 perc alatt hozzá. További 30 perc elteltével 300 ml vizet adunk hozzá és az elegyet kevés vizes 20%-os vizes ammónium-hidroxidoldattal enyhén meglúgositjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. 23,2 g nyers cím szerinti vegyület marad vissza, amelyet egymásután éterrel, metilén-kloriddal és etanollal kromatografálunk 150 g kovasavgélen. A kapott cím szerinti vegyületet ismert módon hidrokloriddá alakítjuk, amely forró acetonos kikeverés után 256-259 °C-on olvad. Kitermelés: 17,3 g. 9. példa 8-metoxi-1 -metd-2~ [ (furàn-3-karbonil ) -amino-metil]-5-(3'-tienil)-l H-2,3-dihidro-I,4-benzodiazepin előállítása 7,5 g, az 5A) példa szerint előállított 8-metoxi-1- metil-2-(amino-metil)-5-(3'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint 50 ml metilén-kloridban oldunk és nitrogén-atmoszférában 10 ml 2,5 mólos n-hexános trimetil-alumínium-oldattal elegyítjük. A reakció-oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,5 g furán-3-karbonsav-etilészter és 20 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció-oldatot 50 órán át 35-40 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ammónium-klorid és nátriumklorid vizes oldatával jéghűtés közben óvatosan elegyítjük. A képződő szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldattal többször mossuk. Szokásos feldolgozás után 7,3 g 8-metoxi- 1-metil- 2-[(furán-3-karbonil)-amino-metil]-5-(3'-tienil)- 1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 237-238,5 °C. 10. példa l-meül-2-[ ( tiofèn-3-karbonil ) -amino-metil]-5- ( 3'-piridil) ~1 H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása A) 123,5 g N-metil-antranilsav-metilészter és 42,6 g jégecet 60 °C-ra melegített elegyéhez 107 ml epiklórhidrint csepegtetünk keverés közben. Az elegyet további 16 órán át 60 °C-on keverjük, majd további 17 ml epiklórhidrint adunk hozzá és 4 órán át 60 'C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, jegesvízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 218 g nyers N-metil-N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-antranilsav-metilészter marad vissza. B) 218 g, az előző bekezdés szerint előállított észtert 1,5 liter éterhez adunk és jéghütés közben 51 g őrölt kálium-hidroxiddal elegyítjük. A kapott elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot dekantáljuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers 3-(klór-metil)-l-metil-l,2-dihidro-3H-5H-l,4-benzazoxep; -5-ont éterből kristályosítjuk és a kapott kristá.yokat vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 54,8 g. C) 31,4 ml 3-bróm-piridint 300 ml vízmentes éterben oldunk a nedvesség kizárása mellett az oldatot -50 °C-ra hütjük. Nitrogén-atmoszférában lassan 200 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítiumoldatot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 40 percen át —50 °C-on keverjük. Az ily módon elkészített 3-lítium-piridil-oldatot kb. —60 °C-os hőmérsékleten 54,2 g, a B) bekezdés szerint előállított vegyület 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át - 60 °C-on keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 20 ml víz és 150 ml tetrahidrofurán oldatához csepegtetjük lassan. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és kb. 200 ml toluollal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 87 g nyerstermék marad vissza, amelyet 850 g kovasavgélen kromatografálunk; futtatószerként 3 : 7 arányú ciklohexán-etilacetát elegyet alkalmazunk. Olaj alakjában 39,0 g 2-{2-[N-(3-klór-2-hidroxipropil)-metiI-amino]-benzoil}-piridint kapunk. D) 39 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 314 ml dimetil-formamidban oldunk és 32 g kálium-ftálimiddel és 4,9 ml piridinnel elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át a nedvesség kizárása mellett 120 °C-on keverjük, majd a dimetil-formamidot ledesztilláljuk és a maradékot vízben és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 51,0 g 2-{2-[N-(3-ftálimido-2-hidroxipropil)-metil-amino]-benzoil}-piridin marad vissza. E) 51,0 g, az előző bekezdés szerint előállitott ftálimido-vegyületet 612 ml tömény sósavban 16 ' órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a reakcióelegybe hidrogén-kloridgázt vezetünk. Ezután a sósavat a lehető legteljesebb mértékben eltávolítjuk, a maradékot vízben felvesszük, jéghütés közben híg nátrium-hidroxidoldattal meglúgositjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 29,8 g nyers 2-{2- [N-(3-amino-2-hidroxi-propil)-metil-amino]benzoilj-piridint kapunk. F) 29,8 g, az előző bekezdés szerint előállított amint 259 ml toluolban 8 órán át 90 °C-on nitrogén-atmoszférában melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és bepároljuk. 27,4 g l-metil-3-hidroxi-6-(2-piridil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocin marad vissza. G) 25,8 g, az előző bekezdés szerint előállított 3-hidroxi-benzodiazocin-vegyületet 161 ml metilén-kloridban oldunk és 190 ml szén-tetrakloridot és 26,6 g trifenil-foszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk keverés közben, miközben 1 óra után további 6,4 g és másfél óra után további 1 g trifenil-foszfint adunk hozzá. Az oldószert ^desztilláljuk és a maradékot kovasavgélen történő kromatografálással tisztítjuk; futtatószerként előbb toluolt, majd 4 : 6 arányú ciklohexán-etilacetát ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
